Hlavním cílem předmětu je seznámit posluchače s genetickými principy a přístupy v oblasti fyziologických a patologických stavů člověka. Zdůrazněny jsou možnosti predikce, prevence, diagnostiky i terapie dědičně podmíněných chorob. Posluchači jsou rovněž seznámeni s novými výzkumnými poznatky v oboru lidské genetiky a genomiky.
Poslední úprava: Šeda Ondřej, prof. MUDr., Ph.D. (30.07.2024)
The main aim of the course is to introduce students to genetic principles and approaches in the context of human physiological and pathological states. The possibilities of prediction, prevention, diagnosis, and therapy of hereditary diseases are emphasized. Students are also introduced to new research findings in human genetics and genomics.
Poslední úprava: Šeda Ondřej, prof. MUDr., Ph.D. (30.07.2024)
Literatura
Doporučená literatura:
OTOVÁ, Berta, et al. Lékařská biologie a genetika (I.díl). 3. vydání. Praha : Karolinum, 2022. ISBN 9788024652214.
KOHOUTOVÁ, Milada, et al. Lékařská biologie a genetika. (II. díl). 3. vydání. Praha : Karolinum, 2024. 204 s. ISBN 978-80-246-5732-5.
PANCZAK, Aleš, et al. Lékařská biologie a genetika (III. díl). 2. vydání. Praha : Karolinum, 2019. 146 s. ISBN 9788024644523.
SNUSTAD, D. Peter a Michael J SIMMONS. Genetika. 2. vydání. Brno : muni PRESS, 2018. 844 s. ISBN 978-80-210-8613-5.
PRITCHARD, Dorian J a Bruce R KORF. Základy lékařské genetiky. 2. vydání. Praha : Galén, 2021. 242 s. ISBN 978-80-7492-513-9.
Poslední úprava: Šeda Ondřej, prof. MUDr., Ph.D. (16.07.2024)
Požadavky ke zkoušce - angličtina
The examination in Human Genetics is oral. In order to participate in the exam, it is necessary to attend 2/3 of the lectures. At the beginning of the exam, students draw a trio of questions (corresponding to the topics of the syllabus), followed by 15-20 minutes for preparation.
Poslední úprava: Šeda Ondřej, prof. MUDr., Ph.D. (21.07.2025)
Sylabus -
Hlavní tematické celky:
1. Uvedení do lidské genetiky
2. Lidský genom, lidský karyotyp - chromozomy člověka ve zdraví a nemoci
3. Dědičnost znaků u člověka - znaky monogenní
4. Dědičnost znaků u člověka - znaky multifaktoriální, nemendelovská dědičnost
5. Interakce prostředí a genomu člověka - farmakogenetika, nutrigenetika
6. Molekulární podstata dědičných chorob u člověka
7. Genetické aspekty ontogeneze. Teratogeneze
8. Onkogenetika
9. Základy populační a evoluční genetiky člověka
10. Imunogenetika
11. Lékařská genetika
12. Epigenetika u člověka
Poslední úprava: Šeda Ondřej, prof. MUDr., Ph.D. (21.07.2025)
1. Introduction to human genetics
2. Human genome, human karyotype - human chromosomes
3. Heredity of traits in humans - monogenic traits
4. Inheritance of traits in humans - multifactorial traits, non-Mendelian inheritance
5. Interaction of the environment and the human genome - pharmacogenetics, nutrigenetics
6. Molecular basis of inherited diseases in humans
7. Genetic aspects of ontogeny. Teratogenesis
8. Oncogenetics
9. Fundamentals of population and evolutionary genetics in humans
10. Immunogenetics
11. Medical genetics
12. Human epigenetics
Poslední úprava: Šeda Ondřej, prof. MUDr., Ph.D. (21.07.2025)
Výsledky učení
Po úspěšném absolvování předmětu student dokáže:
1. Molekulární podstata dědičnosti a dynamika genomu u člověka
Analyzovat strukturu DNA a RNA, včetně chemické podstaty bází, cukrů a fosfátových skupin, a vysvětlit význam komplementarity bází pro replikaci a transkripci genetické informace. Student musí být schopen odvodit, jak strukturální změny (např. metylace) ovlivňují funkci genomu bez změny sekvence (epigenetika).
Popsat organizaci lidského genomu, včetně rozlišení mezi kódujícími a nekódujícími sekvencemi (introny, exony, regulační oblasti), a diskutovat význam repetitivních sekvencí pro stabilitu genomu a jejich využití v forenzní genetice a diagnostice.
Vysvětlit mechanismy genové exprese (transkripce, sestřih pre-mRNA, translace) a posttranslačních modifikací. Student musí identifikovat kritické body těchto procesů, kde může dojít k patologickým chybám vedoucím k onemocnění, a rozlišit mezi konstitutivní a regulovanou expresí genů v různých tkáních.
Klasifikovat genové mutace podle molekulárního mechanismu (substituce, delece, inzerce, inverze, dynamické mutace) a podle dopadu na proteinový produkt (silent, missense, nonsense, frameshift, splice-site). Student musí být schopen predikovat pravděpodobný fenotypový dopad dané mutace, například rozdíl mezi "loss-of-function" a "gain-of-function" efektem.
Charakterizovat dynamické mutace (expanze trinukleotidů) a vysvětlit fenomén anticipace na příkladu konkrétních chorob (Huntingtonova choroba, syndrom fragilního X, myotonická dystrofie). Student musí umět interpretovat vztah mezi počtem repetic a závažností či věkem nástupu onemocnění.
Identifikovat endogenní a exogenní zdroje poškození DNA (fyzikální, chemické a biologické mutageny) a analyzovat mechanismy reparace DNA (BER, NER, mismatch repair, homologní rekombinace). Důraz je kladen na schopnost spojit defekt konkrétního reparačního mechanismu s klinickým syndromem (např. defekt NER a Xeroderma pigmentosum, defekt mismatch repair a Lynchův syndrom).
2. Cytogenetika člověka
Definovat morfologii metafázního chromosomu (centromera, telomera, p a q raménka, satelity) a klasifikovat lidské chromosomy do skupin A–G podle denverské klasifikace a ISCN nomenklatury. Student musí být schopen rozpoznat akrocentrické chromosomy a vysvětlit jejich specifickou roli při vzniku Robertsonských translokací.
Porovnat průběh mitózy a meiózy se zvláštním zřetelem na chování chromosomů (segregace, crossing-over). Student musí vysvětlit biologický význam meiózy pro generování genetické variability a analyzovat kritické fáze, ve kterých dochází k nondisjunkci (I. vs. II. meiotické dělení).
Vysvětlit principy a indikace různých metod chromosomálního vyšetření: klasický karyotyp (G-pruhování) pro detekci velkých přestaveb, molekulárně-cytogenetické metody (FISH, mFISH) pro cílenou detekci specifických sekvencí a čipové technologie (array-CGH) pro celogenomový screening zisků a ztrát genetického materiálu. Student musí umět vybrat adekvátní metodu pro řešení konkrétního diagnostického problému (např. podezření na mikrodeleční syndrom vs. podezření na balancovanou translokaci).
Diagnostikovat hlavní autozomální aneuploidie na základě klinického fenotypu a výsledku karyotypu. Student musí být schopen rozlišit mezi prostou trisomií (vzniklou nondisjunkcí) a translokační formou a na základě toho vypočítat riziko opakování pro rodinu.
Analyzovat klinický obraz a genetickou podstatu gonozomálních aberací. Student musí vysvětlit mechanismus inaktivace X chromosomů (lyonizace) a jeho vliv na mírnější fenotypový projev polysomií X ve srovnání s autozomálními trisomiemi.
Interpretovat strukturní aberace chromosomů, rozlišovat mezi balancovanými (reciproké translokace, inverze) a nebalancovanými (delece, duplikace, izochromosomy) přestavbami. Student musí umět posoudit reprodukční rizika pro nosiče balancovaných přestaveb, včetně rizika tvorby nebalancovaných gamet a následných spontánních potratů či narození postiženého dítěte.
Charakterizovat mikrodeleční syndromy a vysvětlit koncept "contiguous gene syndromes". U syndromů Prader-Willi a Angelman musí student demonstrovat pochopení genomického imprintingu a uniparentální disomie jako alternativních mechanismů vzniku onemocnění při cytogeneticky normálním nálezu.
4. Klinická genealogie a mendelovská dědičnost
·Sestavit graficky správný třígenerační rodokmen s použitím standardizovaných symbolů pro muže, ženy, postižené jedince, přenašeče, probanda, potraty a konsangvinitu. Student musí prokázat schopnost vést cílený anamnestický rozhovor k získání relevantních dat o rodinné zátěži.
Analyzovat rodokmen a dedukovat nejpravděpodobnější typ dědičnosti (autozomálně dominantní, autozomálně recesivní, X-vázaná dominantní, X-vázaná recesivní, Y-vázaná, mitochondriální). Student musí své závěry podložit argumenty založenými na pravidlech přenosu.
Aplikovat pravidla autozomálně dominantní dědičnosti na klinické příklady. Student musí umět vysvětlit pojmy penetrance (úplná vs. neúplná) a variabilní expresivita a zohlednit je při genetickém poradenství.
Charakterizovat autozomálně recesivní onemocnění a vypočítat riziko pro potomky dvou přenašečů (25 %). Student musí diskutovat vliv příbuzenských sňatků (inbred) a efektu zakladatele na zvýšení frekvence těchto chorob v určitých populacích.
Analyzovat specifika X-vázané dědičnosti. Student musí vysvětlit genetická rizika pro syny a dcery přenašeček a pro dcery postižených mužů, a zdůvodnit, proč se X-vázaná onemocnění mohou výjimečně manifestovat i u žen (např. vlivem nerovnoměrné X-inaktivace nebo syndromu Turner).
Definovat multifaktoriální (komplexní) dědičnost a rozlišit ji od monogenní a polygenní dědičnosti. Student musí vysvětlit Carterův model prahového efektu a náchylnosti (liability) k onemocnění a jeho aplikaci na vrozené vady (rozštěpy, VVV srdce) i civilizační choroby.
Interpretovat empirická rizika a faktory, které je modifikují. Student musí umět analyzovat, jak riziko rekurence v rodině ovlivňuje závažnost postižení probanda, pohlaví probanda (v kontextu prahového efektu) a počet postižených příbuzných, což je zásadní rozdíl oproti konstantním mendelovským rizikům.
Vysvětlit koncept heritability (dědivosti) jako měřítka podílu genetické variability na celkové fenotypové variabilitě znaku v populaci. Student musí být schopen diskutovat limitace studií dvojčat (konkordance u monozygotních vs. dizygotních) při odhadu heritability.
Popsat princip celogenomových asociačních studií (GWAS) a jejich přínos pro identifikaci genetických variant (SNP) s malým účinkem, které přispívají k rozvoji komplexních chorob (diabetes 2. typu, hypertenze, ischemická choroba srdeční, psychiatrická onemocnění).
Kriticky zhodnotit potenciál a limitace polygenního rizikového skóre (PRS) v klinické praxi. Student musí umět argumentovat, proč PRS není diagnostickým nástrojem, ale nástrojem stratifikace rizika, a jak může být využito pro cílený screening.
6. Onkogenetika
Definovat protoonkogeny a tumor supresorové geny a vysvětlit rozdíl v mechanismu jejich podílu na kancerogenezi (aktivace/gain-of-function vs. inaktivace/loss-of-function). Student musí uvést konkrétní příklady a popsat jejich fyziologickou funkci v regulaci buněčného cyklu.
Aplikovat Knudsonovu teorii dvou zásahů (two-hit hypothesis) na vysvětlení rozdílu mezi sporadickými a hereditárními formami nádorů (např. retinoblastom). Student musí analyzovat, proč mají hereditární formy časnější nástup, bilaterální výskyt a vyšší riziko dalších primárních nádorů.
Vysvětlit roli poruch v reparačních mechanismech DNA (genomová nestabilita) v procesu kancerogeneze. Student musí spojit specifické defekty (např. mismatch repair) s konkrétními syndromy (Lynchův syndrom).
Identifikovat v rodinné anamnéze znaky svědčící pro hereditární nádorovou predispozici (tzv. "red flags": výskyt nádorů v nezvykle nízkém věku, kumulace specifických typů nádorů v rodině, výskyt nádorů u méně postiženého pohlaví - např. karcinom prsu u muže).
Diagnostikovat a navrhnout management pro pacienty se syndromem hereditárního karcinomu prsu a ovaria (HBOC). Student musí znát geny BRCA1 a BRCA2, typ dědičnosti, a umět diskutovat možnosti prevence (intenzivní screening, profylaktická mastektomie/adnexektomie) a cílené léčby.
Charakterizovat Lynchův syndrom (HNPCC) a familiární adenomatózní polypózu (FAP). Student musí rozlišit tyto syndromy na základě fenotypu a genetické příčiny a navrhnout adekvátní screeningový program pro rizikové jedince v rodině.
Interpretovat význam somatických mutací pro cílenou onkologickou léčbu.
7. Imunogenetika a transplantace
Popsat strukturu, funkci a genetickou organizaci hlavního histokompatibilitního komplexu (MHC/HLA) u člověka. Student musí vysvětlit pojmy jako polygenie, extrémní polymorfismus a kodominantní dědičnost HLA alel a jejich význam pro imunitní rozpoznávání.
Aplikovat pravidla dědičnosti HLA haplotypů při hledání dárce pro transplantaci krvetvorných buněk (kostní dřeně). Student musí umět vypočítat pravděpodobnost shody mezi sourozenci.
Vysvětlit princip HLA asociací s chorobami, zejména autoimunitními. Student musí rozlišit mezi diagnostickým významem (vysoká negativní prediktivní hodnota u celiakie) a pouhým rizikovým faktorem.
Určit genotypy a fenotypy v systému AB0 a Rh na základě krevních skupin rodičů. Student musí prokázat znalost kodominance (A a B) a recesivity (0) a principu vzniku antigenů na membráně erytrocytu.
Analyzovat patofyziologii fetální erytroblastózy (hemolytické nemoci novorozence) v důsledku Rh inkompatibility. Student musí vysvětlit, proč je riziko vyšší u druhého těhotenství Rh- matky s Rh+ plodem, a zdůvodnit mechanismus účinku profylaktického podání anti-D globulinu.
8. Populační genetika a evoluce
Definovat Hardy-Weinbergův zákon a vyjmenovat podmínky nutné pro jeho platnost. Student musí vysvětlit, proč reálné populace těmto podmínkám často neodpovídají.
Vypočítat frekvence alel a genotypů v populaci. Důraz je kladen na schopnost odvodit frekvenci přenašečů recesivních chorob na základě incidence onemocnění, což je klíčové pro genetické poradenství.
Analyzovat vliv evolučních faktorů na genofond populace: selekce (pozitivní/negativní), genetický drift (efekt zakladatele, efekt hrdla láhve), migrace (genový tok) a nenáhodné párování.
Diskutovat fenomén heterozygotní výhody (balancovaný polymorfismus) na klasickém příkladu srpkovité anémie a rezistence k malárii, a vysvětlit tak vysokou frekvenci některých škodlivých alel v určitých geografických oblastech.1
Srovnat genom moderního člověka s genomy archaických homininů a interpretovat důkazy o jejich křížení (introgresi) v DNA současných populací (mimo subsaharskou Afriku).
Vysvětlit využití uniparentálních markerů (mitochondriální DNA a Y-chromozom) pro rekonstrukci migračních tras lidstva (teorie "Out of Africa") a pro genealogické studie.
9. Vývojová genetika a teratologie
Popsat základní principy genetické regulace embryonálního vývoje, včetně role homeoboxových (HOX) genů v určování tělního plánu a segmentace. Student musí vysvětlit, jak mutace v těchto klíčových vývojových genech vedou k závažným malformacím.
Analyzovat proces determinace a diferenciace pohlaví (role genu SRY, SOX9, androgenů). Student musí být schopen vysvětlit vznik poruch pohlavního vývoje (DSD) jako je syndrom testikulární feminizace (syndrom andregenové insenzitivity) nebo kongenitální adrenální hyperplázie (CAH).
Definovat teratogen a analyzovat principy teratogeneze: závislost účinku na dávce, genotypu matky a plodu, a především na vývojovém stádiu v době expozice (kritické periody organogeneze).
Klasifikovat teratogeny na fyzikální, chemické a biologické. Student musí znát specifické malformační syndromy spojené s klíčovými teratogeny.
Navrhnout preventivní opatření pro těhotné ženy (např. suplementace kyselinou listovou pro prevenci defektů neurální trubice, očkování proti zarděnkám, abstinence alkoholu, konzultace medikace).
10. Klinická genetika, poradenství a legislativa
Definovat cíle a principy genetického poradenství, s důrazem na nedirektivnost, poskytování informací a psychologickou podporu. Student musí umět rozlišit mezi diagnostickým testováním (u pacienta s příznaky) a prediktivním/presymptomatickým testováním (u zdravého jedince v riziku).
Aplikovat znalost legislativy, zejména Zákona č. 373/2011 Sb. o specifických zdravotních službách. Student musí vysvětlit právní požadavky na informovaný souhlas, právo pacienta "ne vědět", ochranu genetických dat a podmínky pro genetické testování nezletilých (zákaz prediktivního testování chorob s pozdním nástupem, pokud není možná prevence v dětství).
Diskutovat historii oboru včetně zneužití genetiky (eugenika, nucené sterilizace) a zdůvodnit současné etické bariéry, které mají zabránit opakování těchto praktik.1
Rozlišit mezi screeningovými metodami a invazivními diagnostickými metodami (odběr choriových klků - CVS, amniocentéza - AMC, kordocentéza). Student musí umět vysvětlit pacientce rozdíl v senzitivitě, specificitě a riziku komplikací (potratu) u jednotlivých metod.
Indikovat prenatální vyšetření v souladu s doporučenými postupy (věk matky > 35 let, pozitivní screening, patologie na UZ, rodinná zátěž) a interpretovat možné výsledky.
Vysvětlit princip preimplantačního genetického testování v rámci IVF. Student musí zhodnotit etické aspekty selekce embryí a indikace pro tento postup.
Vysvětlit variabilitu v odpovědi na léčiva na základě genetických polymorfismů (farmakokinetika a farmakodynamika). Student musí uvést konkrétní příklady klinicky významných interakcí a zdůvodnit význam farmakogenetického testování pro personalizaci dávkování a prevenci nežádoucích účinků.
Popsat principy nutrigenetiky a interakce genů s dietou. Student musí analyzovat, jak genetické pozadí ovlivňuje nutriční požadavky jedince.
Poslední úprava: Šeda Ondřej, prof. MUDr., Ph.D. (19.01.2026)
