velikost textu

Synthesis and characterization of new insulin derivatives with altered selectivity for insulin and IGF-1 receptors.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Synthesis and characterization of new insulin derivatives with altered selectivity for insulin and IGF-1 receptors.
Název v češtině:
Příprava a charakterizace nových derivátu insulinu s pozměněnou selektivitou vůči receptorům insulinu a IGF-1.
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Bc. Tereza Halamová
Vedoucí:
RNDr. Jiří Jiráček, CSc.
Oponent:
RNDr. Helena Dračínská, Ph.D.
Id práce:
185667
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra fyzikální a makromol. chemie (31-260)
Program studia:
Chemie (N1407)
Obor studia:
Biofyzikální chemie (NBIOFYZD)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
23. 5. 2018
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
insulin, receptor, IGF, syntéza, vazba
Klíčová slova v angličtině:
insulin, receptor, IGF, synthesis, binding
Abstrakt:
Abstrakt Receptor insulinu (IR) existuje ve dvou izoformách (IR-A a IR-B) lišících se tkáňovou distribucí a možná i funkcí, tzn. jejich odpovědí na vazbu insulinu. Předpokládá se, že zatímco IR-A spouští zejména mitogenní procesy vedoucí k dělení a proliferaci buněk, IR-B spouští především metabolické procesy vedoucí zejména ke vstupu molekul glukosy z krve do nitra svalových a tukových buněk. Insulin se může slaběji vázat i na receptor pro růstový faktor IGF-1 (IGF-1R), který je zodpovědný hlavně za procesy spojené s vývojem a růstem organismu. Deriváty insulinu vážící se selektivně pouze na jeden z receptorů by měly velký význam pro studium receptorů, ale potenciálně i pro léčbu nemocí jako je cukrovka nebo rakovina. V této práci jsme využili zkušeností ve studiu struktury a aktivity insulinu pro návrh, přípravu a biologickou charakterizaci 4 nových derivátů insulinu s cílem pozměnit selektivitu vůči jednotlivým receptorům. Modifikace v nových analozích spočívaly v amidaci C-konce řetězce B insulinu a postupném prodlužování tohoto řetězce o 1-3 glyciny s amidovaným C-koncem. Pro všechny nové analogy byly určeny jejich vazebné afinity vůči IR-A a IR-B a pro některé z analogů i vůči IGF-1R. Nakonec byly určeny schopnosti analogů aktivovat IR-A a IR-B, tzn. indukovat autofosforylaci vnitrobuněčných podjednotek těchto receptorů. Studie přinesla informace o vlivu prodlužování C-konce B-řetězce na vazebnou specifitu insulinu vůči isoformám jeho receptoru. Analog s Gly-NH2 v pozici B31 vykazoval více než 3x vyšší vazebnou afinitu vůči IR-B než vůči IR-A. Informace získané v této studii by mohly v budoucnu přispět k vývoji látek prospěšných pro léčbu diabetu.
Abstract v angličtině:
Abstract Insulin receptor (IR) exists in two isoforms (IR-A and IR-B), which differ in the tissue distribution and probably also in their function, i.e. in their response to insulin binding. It is supposed that IR-A activates mainly mitogenic processes and that IR-B triggers mainly metabolic effects resulting in the uptake of glucose by muscle and fat cells. Insulin can also weakly bind to the receptor for IGF-1 (IGF-1R), a growth factor involved in the regulation of growth and development. Insulin derivatives selectively binding only to one of the receptors would be interesting for the study of the receptors but also potentially for the treatment of diseases such as diabetes or cancer. Here we used our experience in the structure-activity studies of insulin for the design, synthesis and biological characterization of 4 new insulin derivatives in order to modify their selectivity towards the individual receptors. We systematically modified insulin by amidation of the C-terminus of its B-chain or by prolongation of the B-chain by 1-3 carboxyamidated glycine residues. Binding affinities of all new analogues for IR-A and IR-B were determined and for some of the analogues binding affinities for IGF-1R as well. Finally, abilities of analogues to activate autophosphorylation of intracellular subunits of IR-A and IR-B were determined. The study provided new information about the role of prolongation of the B-chain on the receptor binding specificity of resulting analogues. Insulin analogue with Gly-NH2 at the position B31 of insulin had more than 3-times higher binding specificity for IR-B than for IR-A. Information obtained in this study could be useful for a development of new insulin analogues useful for treatment of diabetes.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Bc. Tereza Halamová 3.73 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Bc. Tereza Halamová 201 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Bc. Tereza Halamová 103 kB
Stáhnout Posudek vedoucího RNDr. Jiří Jiráček, CSc. 130 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Helena Dračínská, Ph.D. 70 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby doc. RNDr. Miroslav Štěpánek, Ph.D. 152 kB