Cílem předmětu je seznámit studenty se základními metodami počítačem podporovaného vývoje léčiv (Computer Aided Drug Design, CADD). Metody CADD jsou dnes rutinně využívány k racionálnímu návrhu nových biologicky aktivních molekul (léčiv). Studenti se seznámí se základními teoretickými principy modelování malých molekul (léčivo), biologických struktur (receptor) a jejich vzájemných interakcí. Důraz bude kladen na praktickou aplikaci těchto metod, která bude procvičována v rámci seminářů. Cílem předmětu je základní orientace studentů v metodách CADD a pochopení jejich principů a možností využití. Po absolvování předmětu by student měl být schopen samostatně vypracovat jednoduchý projekt CADD.
Témata: Místa účinku léčiv, Struktura proteinů, Informační systémy a databáze, In silico predikce fyzikálně-chemických vlastností, Interakce léčivo-receptor, Experimentální metody sledování interakce léčivo - receptor, Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (structure-based drug design), Molekulární docking. Molekulární dynamika, Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (ligand-based drug design), Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR), Farmakoforové modely, Případové studie.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.08.2024)
The aim of the course is to acquaint students with basic methods of Computer Aided Drug Design (CADD). CADD methods are routinely used in rational design of new biologically active compounds (drugs). Students will learn basic theoretical principles of modelling of small molecules (drugs), biological structures (receptors) and their interactions. Emphasis will be placed on the practical application of these methods, which will be practiced in seminars. The principle outcome of the course is to learn CADD methods and understand their principles and utilization. Absolvents of the course, are supposed to be able to design and perform a simple CADD project on their own. Themes: Drug targets, Structure of proteins, Information systems and databases, In silico prediction of physicochemical properties, Drug-receptor interactions, Experimental methods to study drug-receptor interactions, Rational design and development of drugs with known receptor (structure-based drug design), Molecular docking. Molecular dynamics, Rational design and development of drugs with unknown receptor (ligand-based drug design), Analysis of Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR), Pharmacophore models, Case studies.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.08.2024)
Podmínky zakončení předmětu -
Podmínkou udělení zápočtu je splnění následujících podmínek: aktivní účast na všech seminářích (absence povoleny pouze ze závažných důvodů a budou řešeny individuálně), dostatečně kvalitní vypracování úkolů řešených v rámci seminářů, dostatečně kvalitní vypracování závěrečného projektu v rámci posledního semináře. Úspěšné složení zkoušky je podmíněno dostatečným bodovým ziskem v písemném zkouškovém testu.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.08.2024)
Requirements to obtain the credits: Active participation in all seminars (absence is allowed only for serious reasons and will be solved individually), sufficient outcomes of the tasks solved in the seminars, sufficient outcomes of the final project solved in the last seminar. Successful completion of the exam equals to sufficient scoring in the written exam test.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.08.2024)
Literatura
Doporučená:
Young, D. C.. Computational Drug Design: A Guide for Computational and Medicinal Chemists. : WILEY-VCH, 2009, 344 s. ISBN 978-0-470-12685-1.
Brown, Nathan. In silico medicinal chemistry : computational methods to support drug design. Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2016, 220 s. ISBN 978-1-78262-163-8.
Volitelná:
Davis, Andrew Ward, Simon E. (eds.). The handbook of medicinal chemistry : principles and practice. Cambridge, UK: Royal Society of Chemistry, 2015, 753 s. ISBN 978-1-84973-625-1.
Hans-Dieter Höltje et al.. Molecular Modelling.. : WILEY-VCH, 2008, 320 s. ISBN 978-3-527-31568-0.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (24.03.2025)
Metody výuky
Výuka formou přednášek a seminářů. Účast na přednáškách je doporučená. Znalosti z přednášek budou ověřovány zkouškovým testem. Přednášky jsou koncipovány tak, aby studenty připravily na práci v následujícím semináři. Semináře slouží k praktickému nácviku práce v programech pro CADD.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.09.2022)
Požadavky ke zkoušce
Praktické dovednosti získané na seminářích, teoretické znalosti z přednášek.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.09.2022)
Sylabus -
Místa účinku léčiv. Struktura proteinů, struktura nukleových kyselin. Význam jednotlivých aminokyselin pro terciární strukturu proteinu a pro katalýzu biochemických reakcí.
In silico predikce 3D struktury proteinů. Homologní modely a možnosti jejich využití. Vytváření homologního modelu, automatizované webové služby pro tvorbu homologních modelů. Kritické hodnocení kvality homologního modelu. (Ramachandran plot).
Racionální přístupy k návrhu a vývoji nových léčiv. Kombinatoriální knihovny. Chemické informační systémy a databáze. Biologické informační systémy a databáze. Krystalografické databáze. Kritické posuzování kvality 3D struktury proteinů. Získávání dat z veřejně dostupných zdrojů (data mining).
Význam fyzikálně-chemických vlastností pro účinek léčiv. Metody in silico predikce fyzikálně-chemických vlastností sloučenin. In silico predikce farmakokinetických parametrů, metabolismu a toxicity sloučenin.
Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR) a vztahů struktura - fyzikálně-chemické vlastnosti (QSPR).
Experimentální metody sledování interakce léčivo – receptor. Rentgenová krystalografická analýza, NMR experimenty, využití radioligandů, isotermická titrační kalorimetrie, změna teploty tání proteinu (thermal shift assay).
In silico metody sledování interakce léčivo – receptor. Molekulární docking. Molekulární dynamika.
Přehled metod molekulárního dockingu. Rigid docking, flexible docking. Vyhledávací funkce, algoritmus pro hledání konformerů, skórovací funkce. Přehled běžných programů pro molekulární docking a srovnání jejich funkcí. Volně dostupné programy (AutoDock Vina, DOCK), komerčně dostupné programy, online dokovací služby (servery).
Kritické hodnocení výsledků molekulárního dockingu. Speciální využití molekulárního dockingu – virtuální screening (HTVS), modifikace ligandu (ligand growth).
Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (Structure-based drug design).
Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (Ligand-based drug design). QSAR. Farmakoforové modely. 3D-QSAR.
Případové studie. Příklady významných účinných látek vyvíjených či vyvinutých s metodami počítačem podporovaného návrhu léčiv (Computer Aided Drug Design, CADD).
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.08.2024)
Drug targets. Structure of proteins, structure of nucleic acids. The importance of specific amino acids for the tertiary structure of the protein and for the catalysis of biochemical reactions.
In silico prediction of 3D structure of proteins. Homology models and possibilities of their use. Creating a homology model, automated web services for creating homology models. Critical evaluation of the quality of homology models (Ramachandran plot).
Rational approaches to design and development of new drugs. Combinatorial libraries. Chemical information systems and databases. Biological information systems and databases. Crystallographic databases. Critical assessment of 3D protein structures. Data mining from public sources.
The importance of physicochemical properties for the action of drugs. Methods of in silico prediction of physico-chemical properties of compounds. In silico prediction of pharmacokinetic parameters, metabolism and toxicity of compounds.
Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) and Quantitative Structure-Property Relationships (QSPR).
In silico methods for predicting drug-receptor interaction. Molecular docking. Molecular dynamics.
Overview of molecular docking methods. Rigid docking, flexible docking. Search function, conformational sampling, scoring functions. Overview of common molecular docking software and comparison of their functions. Freely available software (AutoDock Vina, DOCK), commercially available programs, online docking services (servers).
Critical evaluation of results of molecular docking. Special applications of molecular docking - virtual screening (HTVS), ligand modification.
Rational methods of design and development of drugs with known receptor (Structure-based drug design).
Rational methods of design and development of drugs with unknown receptor (Ligand-based drug design). QSAR. Pharmacophore models. 3D-QSAR.
Case studies. Examples of significant active substances developed with Computer Aided Drug Design (CADD) methods.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.08.2024)
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.09.2022)
Výsledky učení -
Předmět Základy molekulového modelování léčiv navazuje na znalosti a dovednosti získané v předmětech: Obecná a bioorganická chemie, Organická chemie I a II, Fyzikální chemie, Biochemie, Farmakologie, Farmaceutická chemie (nebo obdobných předmětů). Studující po absolvování předmětu umí použít následující termíny (včetně jejich běžně užívaných zkratek) ve správném kontextu směrem k počítačovému modelování biologicky aktivních molekul: ligand, receptor, vazebné místo, intermolekulární interakce, vodíková vazba, iontová interakce, halogenová vazba, pi-pi interakce, hydrofóbní interakce, homologní model (proteinu), Ramachandranův diagram, konformace, AlphaFold, PDB, ChEMBL, PubChem, ZINC, CADD, structure-based drug design, ligand-based drug design, SBDD, LBDD, HTVS, de novo design, docking, molekulová dynamika, MD, molekulová mechanika, MM, kvantová mechanika, QM, silové pole, energetická minimalizace, RMSD, RMSF, QSAR, QSPR, farmakofor, molecular fingerprint, Tanimoto index.
Výsledky učení: Studující na základě získaných znalostí a dovedností:
definují základní pojmy, principy a cíle počítačem podporovaného vývoje léčiv (CADD);
orientují se ve strukturách proteinů, typech vazeb a interakcích mezi léčivem a cílovou biologickou strukturou;
identifikují a popíší základní principy modelování malých molekul a biologických struktur (molekulová mechanika, kvantová mechanika);
použijí veřejně dostupné databáze a nástroje pro modelování 3D struktur biologických cílů a malých molekul;
provedou přípravu malých molekul a receptoru za účelem modelování;
provedou základní molekulární docking a vyhodnotí jeho výsledky pomocí skórovacích funkcí a vizualizačních nástrojů;
provedou vyhledávání potenciálních ligandů daného receptoru pomocí 3D farmakoforového modelu;
vysvětlí principy molekulové dynamiky a možnosti jejího využití pro studium interakcí léčivo–receptor;
navrhnou a vypracují jednoduchý CADD projekt.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (24.03.2025)
Course Basics of Molecular Modelling of Drugs builds upon the knowledge and skills acquired in the following courses: General and Bioinorganic Chemistry, Organic Chemistry I and II, Physical Chemistry, Biochemistry, Pharmacology, Pharmaceutical Chemistry (or equivalent courses).Upon successful completion of the course, students are able to use the following terms (including their commonly used abbreviations) in the correct context related to computer-aided modelling of biologically active molecules: ligand, receptor, binding site, intermolecular interactions, hydrogen bond, ionic interaction, halogen bond, pi-pi interaction, hydrophobic interaction, homology model (of a protein), Ramachandran plot, conformation, AlphaFold, PDB, ChEMBL, PubChem, ZINC, CADD, structure-based drug design, ligand-based drug design, SBDD, LBDD, HTVS, de novo design, docking, molecular dynamics, MD, molecular mechanics, MM, quantum mechanics, QM, force field, energy minimization, RMSD, RMSF, QSAR, QSPR, pharmacophore, molecular fingerprint, Tanimoto index.
Learning outcomes: Based on the acquired knowledge and skills, students: • define the basic concepts, principles, and goals of computer-aided drug design (CADD); • are able to navigate protein structures, types of bonds, and interactions between drugs and biological targets; • identify and describe the fundamental principles of modelling small molecules and biological structures (molecular mechanics, quantum mechanics); • use publicly available databases and tools to model 3D structures of biological targets and small molecules; • prepare small molecules and receptor structures for modelling purposes; • perform basic molecular docking and evaluate its results using scoring functions and visualization tools; • search for potential ligands for a given receptor using a 3D pharmacophore model; • explain the principles of molecular dynamics and its applications in studying drug–receptor interactions; • design and complete a simple CADD project.
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (24.03.2025)
Vstupní požadavky
Předmět vyžaduje základní znalosti získané absolvováním profilového předmětu Farmaceutická chemie I a II a přípravných disciplín jako je organická a bioorganická chemie a biochemie. Dále je předpokládána schopnost základní práce s počítačem (MS Windows, kopírování a přejmenonování souborů, zipování) a znalost anglického jazyka na základní úrovni (terminologie, ovládání software, který není lokalizovaný do češtiny).
Poslední úprava: Zitko Jan, doc. PharmDr., Ph.D. (30.09.2022)
