Výzkum mechanizmů krevních kmenových buněk a jejich terapeutická rezistence - buněčné, myší, humanizované modely.

• Název práce v češtině: Výzkum mechanizmů krevních kmenových buněk a jejich terapeutická rezistence - buněčné, myší, humanizované modely.
• Název v anglickém jazyce: Investigating mechanisms of hematopoietic stem cells and their therapy resistance in hematological malignancies - cellular, murine, humanized models.
• Klíčová slova: Krvetvorba, maligní transformace, nádorová rezistence, chromatinová biologie, onkogenní varianty
• Klíčová slova anglicky: Blood formation, malignant transformation, tumor resistance, chromatin biology, oncogenic variants
• Akademický rok vypsání: 2022/2023
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Katedra buněčné biologie (31-151)
• Vedoucí / školitel: prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D.

Předběžná náplň práce

Udržení lidského zdraví je výsledkem dynamické interakce vnějších a vnitřních sil, které zahrnují podněty z prostředí, genetické pozadí a jeho epigenetickou realizaci do různých buněčných produktů, z nichž vznikají fenotypové projevy. Klonální poruchy, jako jsou solidní nádory a hematologické malignity, jsou výsledkem alterace unikátních homeostatických interakcí v kmenových buňkách. Zahrnují časnou remodelaci chromatinu během diferenciace a následné zapojení klíčových transkripčních faktorů. Tudíž chromatin představuje hlavní bariéru vzniku genetických variant a deregulací genové exprese, jež jsou zapojeny v onemocněních krvetvorné buňky jakými jsou leukemie, lymfomy a myelomy. Modelování takových jevů zahrnuje intenzivní genetický výzkum, klonování, vývoj transgenních modelů v buněčných liniích či myších a v neposlední řadě i vývoj xenograftových implantací nádorových buněk z člověka do imonokompromitované myši. Testování nově definovaných mechanizmů zahrnuje mimo jiné i validační studie s inhibitory nově zjištěných cílových drah.
Cíle navrhovaného projektu:
1) identifikovat mechanismy, které se uplatňují v odpovědi kmenových buněk na protinádorovou léčbu;
2) zjistit, jak epigenetické mechanismy ovlivňují molekulární příčiny nádorové transformace.
V našem výzkumném programu jsou navrženy inovativní transgenní myší a kultivační buněčné systémy a moderní molekulární metody včetně sekvenování nové generace genomu, vývoj a testování nových modalit využitelných v terapii. Hledáme vědecky zvídavé a talentované predoktorandy a doktorandy, kteří by se zapojili do moderního laboratorního prostředí v ČR (BIOCEV) i v zahraničí (IARC) a rozvíjeli koncepčně nové projekty ve výše uvedených oblastech výzkumu.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

The maintenance of human health is the result of a dynamic interaction of external and internal forces that include environmental cues, genetic background and its epigenetic realization into various cellular products that give rise to phenotypic expressions. Clonal disorders, such as solid tumors and hematologic malignancies, are the result of alteration of unique homeostatic interactions in stem cells. They involve early chromatin remodeling during differentiation and subsequent involvement of key transcription factors. Thus, chromatin represents a major barrier to the development of genetic variants and deregulated gene expression involved in hematopoietic cell diseases such as leukemia, lymphomas and myeloma. Modelling such phenomena involves intensive genetic research, cloning, development of transgenic models in cell lines or mice and, not least, the development of xenograft implantation of human tumor cells into immunocompromised mice. Testing of newly defined mechanisms includes, among other things, validation studies with inhibitors of newly identified target pathways.

The objectives of the proposed project:
1) to identify the mechanisms involved in the stem cell response to anticancer therapy;
2) to determine how epigenetic mechanisms influence the molecular causes of tumor transformation.
Our research program involves the design of innovative transgenic mouse and cell culture systems and advanced molecular methods, including next-generation genome sequencing, and the development and testing of novel modalities useful in therapy. We are looking for scientifically curious and talented predoctoral and postdoctoral fellows to join the modern laboratory environment in the Czech Republic (BIOCEV) and abroad (IARC) to develop conceptually new projects in the above research areas.