Korelace genotypu a fenotypu cerebrálních mikroangiopatií

• Název práce v češtině: Korelace genotypu a fenotypu cerebrálních mikroangiopatií
• Název v anglickém jazyce: Genotype-phenotype correlations in cerebral microangiopathies
• Klíčová slova: mozková mikroangiopatie, small vessel disease, genetika, cévní mozková příhoda, CADASIL
• Klíčová slova anglicky: microangiopathy, cerebral small vessel disease, genetics, stroke, CADASIL
• Akademický rok vypsání: 2023/2024
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Neurologická klinika (13-442)
• Vedoucí / školitel: doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D.
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 02.10.2023
• Datum zadání: 02.10.2023
• Datum potvrzení stud. oddělením: 05.12.2023

Seznam odborné literatury

(1)Chojdak-Łukasiewicz J, Dziadkowiak E, Zimny A, Paradowski B. Cerebral small vessel disease: A review. Adv Clin Exp Med. 2021 Mar; 30:349-356.
(2)Di Donato I, Bianchi S, De Stefano N, Dichgans M, Dotti MT, Duering M, Jouvent E, Korczyn AD, Lesnik-Oberstein SA, Malandrini A, Markus HS, Pantoni L, Penco S, Rufa A, Sinanović O, Stojanov D, Federico A. Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) as a model of small vessel disease: update on clinical, diagnostic, and management aspects. BMC Med. 2017 Feb 24;15(1):41.
(3)Dupé C, Guey S, Biard L, Dieng S, Lebenberg J, Grosset L, Alili N, Hervé D, Tournier-Lasserve E, Jouvent E, Chevret S, Chabriat H. Phenotypic variability in 446 CADASIL patients: Impact of NOTCH3 gene mutation location in addition to the effects of age, sex and vascular risk factors. J Cereb Blood Flow Metab. 2023 Jan;43(1):153-166.
(4)Ghorbani A et al. The value of transcranial Doppler derived pulsatility index for diagnosing cerebral small-vessel disease. Adv Biomed Res. 2015 Feb 17;4:54.
(5)Ihara, M., and Yamamoto, Y. (2016). Emerging evidence for pathogenesis of sporadic cerebral small vessel disease. Stroke 47, 554–560.
(6)Joutel A, Vahedi K, Corpechot C, et al. Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients. The Lancet 1997; 350: 1511–1515.
(7)Joutel A et al. The ectodomain of the Notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients, The Journal of Clinical Investigation, 2000;105:597-605.
(8)Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, Mouton P et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996; 383:707-10.
(9)Kusaba, T., Hatta, T., Kimura, T., Sonomura, K., Tanda, S., Kishimoto, N., et al. (2007). Renal involvement in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Clin. Nephrol. 3, 182–187.
(10)Manini A, Pantoni L. Genetic Causes of Cerebral Small Vessel Diseases: A Practical Guide for Neurologists. Neurology. 2023; 100:766-783.
(11)Manini A, Pantoni L. CADASIL from Bench to Bedside: Disease Models and Novel Therapeutic Approaches. Mol Neurobiol. 2021 Jun;58(6):2558-2573.
(12)Markus H et al. Estimation of cerebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke. 1992; 23:668–673.
(13)Miao Q, Paloneva T, Tuominen S, Pöyhönen M, Tuisku S, Viitanen M, Kalimo H. Fibrosis and stenosis of the long penetrating cerebral arteries: the cause of the white matter pathology in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Brain Pathol. 2004 Oct;14(4):358-64.
(14)Mizuno T, Mizuta I, Watanabe-Hosomi A, Mukai M, Koizumi T. Clinical and Genetic Aspects of CADASIL. Front Aging Neurosci. 2020 May 7;12:91.
(15)Monet-Lepretre M, Haddad I, Baron-Menguy C, et al. Abnormal recruitment of extracellular matrix proteins by excess Notch3 ECD: a new pathomechanism in CADASIL. Brain 2013; 136: 1830–1845.
(16)Opherk C et al. Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients. Brain, 2004; 127:2533–2539.
(17)Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010; 9:689-701.
(18)Pfefferkorn T et al. Reduced cerebrovascular CO(2) reactivity in CADASIL: A transcranial Doppler sonography study. Stroke. 2001 Jan; 32(1):17-21.
(19)Ringelstein EB, Kleffner I, Dittrich R, Kuhlenbäumer G, Ritter MA. Hereditary and non-hereditary microangiopathies in the young. An up-date. J Neurol Sci. 2010; 299:81-5.
(20)Rufa, A., Guideri, F., Acampa, M., Cevenini, G., Bianchi, S., De Stefano, N., et al. (2007). Cardiac autonomic nervous system and risk of arrhythmias in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Stroke 2, 276–280.
(21)Tomek A, Petra R, Paulasová Schwabová J, Olšerová A, Škorňa M, Nevšímalová M et al. Nationwide screening for Fabry disease in unselected stroke patients. PLoS One. 2021; 16:e0260601.
(22)Tomek A et al. Neurosonologické markery predikce kognitivní deteriorace. Cesk Sl Neurol N 2017; 80(4): 409-17.
(23)Yamamoto Y, Liao YC, Lee YC, Ihara M, Choi JC. Update on the Epidemiology, Pathogenesis, and Biomarkers of Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. J Clin Neurol. 2023 Jan;19(1):12-27.

Předběžná náplň práce

V rámci projektu budou vyšetřeni pacienti s cerebrální mikroangiopatií (tzv. cerebral small vessel disease, CSVD), kteří budou mít suspektní fenotyp z možné hereditární příčiny. U těchto pacientů bude ve spolupráci s Ústavem biologie a lékařské genetiky 2.LF UK a FNM provedeno genetické vyšetření kandidátních genů, zahrnutých v nově vytvořeném kardio-neuro-vaskulárním genetickém panelu. U pacientů bude dále provedeno zobrazovací vyšetření mozku pomocí magnetické rezonance a transkraniálního ultrazvuku, screening a monitorace kardiovaskulárních rizikových faktorů a základní screeningová baterie neuropsychologických testů. Bude vytvořena databáze fenotypu a genotypu pro CSVD, kde budou zaznamenány výsledky provedených vyšetření. Pro účely porovnání některých parametrů vznikne odpovídající soubor kontrol bez mikrovaskulární patologie.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

In our project we would like to examine patients with cerebral small vessel disease (CSVD), the examination will be done in patients whose phenotype suggest a possible hereditary cause. The examination, which includes a new genetic protocol with candidate genes related to cardio-neuro-vascular diseases, will be done in collaboration with the Department of Biology and Medical Genetics, 2nd Faculty of Medicine, Charles University and Motol University Hospital. The patients will also undergo a brain imaging using magnetic resonance and transcranial duplex ultrasonography. Our team will perform an assessment of patients cognitive level with basic neuropsychological test battery. We will create a new genotype- phenotype database of CSVD with all the results and with the cardiovascular screening risk factors. For comparison purposes of the collected parameters we will create a sex-related and age-related control group of individuals without cerebral microangiopathy.