Immunogenní vlastnosti PARP inhibitorů a jejich význam v kombinované imunoterapeutické léčbě karcinomu vaječníků

• Název práce v češtině: Immunogenní vlastnosti PARP inhibitorů a jejich význam v kombinované imunoterapeutické léčbě karcinomu vaječníků
• Název v anglickém jazyce: Immunomodulation by PARP inhibitors for successful immunotherapy of ovarian cancer
• Klíčová slova: PARP inhibitor, immunogenní buněčná smrt, protinádorová imunita, imunoterapie, karcinom vaječníků
• Klíčová slova anglicky: PARP inhibitor, immunogenic cell death, anti-cancer immunity, immunotherapy, ovarian cancer
• Akademický rok vypsání: 2022/2023
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Ústav imunologie (13-722)
• Vedoucí / školitel: prof. PharmDr. Jitka Palich Fučíková, Ph.D.

Seznam odborné literatury

• Fucikova J, Hensler M, Kasikova L, Lanickova T, Pasulka J, Rakova J, Drozenova J, Fredriksen T, Hraska M, Hrnciarova T, Sochorova K, Rozkova D, Sojka L, Dundr P, Laco J, Brtnicky T, Praznovec I, Halaska MJ, Rob L, Ryska A, Coosemans A, Vergote I, Cibula D, Bartunkova J, Galon J, Galluzzi L, Spisek R An Autologous Dendritic Cell Vaccine Promotes Anticancer Immunity in Patients with Ovarian Cancer with Low Mutational Burden and Cold Tumors. Clin Cancer Res. 2022 Jul 15;28(14):3053-3065. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4413.
• Fucikova J, Palova-Jelinkova L, Klapp V, Holicek P, Lanickova T, Kasikova L, Drozenova J, Cibula D, Álvarez-Abril B, García-Martínez E, Spisek R, Galluzzi L. Immunological control of ovarian carcinoma by chemotherapy and targeted anticancer agents. Trends Cancer. 2022 Feb 15:S2405-8033(22)00017-6. PMID: 3518127
• Rob L, Cibula D, Knapp P, Mallmann P, Klat J, Minar L, Bartos P, Chovanec J, Valha P, Pluta M, Novotny Z, Spacek J, Melichar B, Kieszko D, Fucikova J, Hrnciarova T, Korolkiewicz RP, Hraska M, Bartunkova J, Spisek R. Safety and efficacy of dendritic cell-based immunotherapy DCVAC/OvCa added to first-line chemotherapy (carboplatin plus paclitaxel) for epithelial ovarian cancer: a phase 2, open-label, multicenter, randomized trial. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1). PMID: 34992091
• Fucikova J, Coosemans A, Orsulic S, Cibula D, Vergote I, Galluzzi L, Spisek R. Immunological configuration of ovarian carcinoma: features and impact on disease outcome. J Immunother Cancer. 2021 Oct;9(10). PMID: 34645669
• Cibula D, Rob L, Mallmann P, Knapp P, Klat J, Chovanec J, Minar L, Melichar B, Hein A, Kieszko D, Pluta M, Spacek J, Bartos P, Wimberger P, Madry R, Markowska J, Streb J, Valha P, Hassan HIB, Pecen L, Galluzzi L, Fucikova J, Hrnciarova T, Hraska M, Bartunkova J, Spisek R. Dendritic cell-based immunotherapy (DCVAC/OvCa) combined with second-line chemotherapy in platinum-sensitive ovarian cancer (SOV02): A randomized, open-label, phase 2 trial. Gynecol Oncol. 2021 Sep;162(3):652-660. PMID: 34294416
• Rakova J, Truxova I, Holicek P, Salek C, Hensler M, Kasikova L, Pasulka J, Holubova M, Kovar M, Lysak D, Kline JP, Racil Z, Galluzzi L, Spisek R, Fucikova J. TIM-3 levels correlate with enhanced NK cell cytotoxicity and improved clinical outcome in AML patients. Oncoimmunology. 2021 Mar 8;10(1):1889822. PMID: 33758676
• Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P, Zhao L, Spisek R, Kroemer G, Galluzzi L. Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy. Cell Death Dis. 2020Nov26;11(11):1013. PMID: 33243969
• Hensler M, Kasikova L, Fiser K, Rakova J, Skapa P, Laco J, Lanickova T, Pecen L, Truxova I, Vosahlikova S, Moserova I, Praznovec I, Drochytek V, Rehackova M, Brtnicky T, Rob L, Benes V, Pistolic J, Sojka L, Ryska A, Sautes-Fridman C, Fridman WH, Galluzzi L, Spisek R, Fucikova J. M2-like macrophages dictate clinically relevant immunosuppression in metastatic ovarian cancer. J Immunother Cancer. 2020 Aug;8(2):e000979. PMID: 32819974
• Fucikova J, Spisek R, Kroemer G, Galluzzi L. Calreticulin and cancer. Cell Res. 2021 Jan;31(1):5-16. PMID: 32733014
• Kasikova L, Hensler M, Truxova I, Skapa P, Laco J, Belicova L, Praznovec I, Vosahlikova S, Halaska MJ, Brtnicky T, Rob L, Presl J, Kostun J, Cremer I, Ryska A, Kroemer G, Galluzzi L, Spisek R, Fucikova J. Calreticulin exposure correlates with robust adaptive antitumor immunity and favorable prognosis in ovarian carcinoma patients. J Immunother Cancer. 2019 Nov 20;7(1):312. PMID: 31747968
• Truxova I, Kasikova L, Salek C, Hensler M, Lysak D, Holicek P, Bilkova P, Holubova M, Chen X, Mikyskova R, Reinis M, Kovar M, Tomalova B, Kline JP, Galluzzi L, Spisek R, Fucikova J. Calreticulin exposure on malignant blasts correlates with improved natural killer cell-mediated cytotoxicity in acute myeloid leukemia patients. Haematologica. 2020 Jul;105(7):1868-1878. PMID: 31582537
• Fucikova J, Rakova J, Hensler M, Kasikova L, Belicova L, Hladikova K, Truxova I, Skapa P, Laco J, Pecen L, Praznovec I, Halaska MJ, Brtnicky T, Kodet R, Fialova A, Pineau J, Gey A, Tartour E, Ryska A, Galluzzi L, Spisek R. TIM-3 Dictates Functional Orientation of the Immune Infiltrate in Ovarian Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4820-4831. PMID: 31076549
• Truxova I, Kasikova L, Hensler M, Skapa P, Laco J, Pecen L, Belicova L, Praznovec I, Halaska MJ, Brtnicky T, Salkova E, Rob L, Kodet R, Goc J, Sautes-Fridman C, Fridman WH, Ryska A, Galluzzi L, Spisek R, Fucikova J. Mature dendritic cells correlate with favorable immune infiltrate and improved prognosis in ovarian carcinoma patients. J Immunother Cancer. 2018 Dec 4;6(1):139. PMID: 30526667

Předběžná náplň práce

Složení a funkční orientace imunitního systému v nádorovém mikroprostředí pacientek s primárním karcinomem ovaria (HGSC) má zásadní vliv na výslednou prognózu onemocnění. Ve farmakoterapii ovariálního karcinomu se kromě konvenční léčby stále více začíná uplatňovat cílená molekulární léčba. Jednou z takových možností je i široce zkoumaná a slibná cílená léčba PARP inhibitory (poly-adenozindifosfát-ribózo-polymerázy). Tyto látky jsou zkoumány v monoterapii, v kombinaci s dalšími molekulami nebo jako potenciální zesilovače cytotoxického poškození při chemoterapii či radiační léčbě. PARP inhibitory působí cílenou smrt nádorových buněk u nádorů s mutovanými geny BRCA1 a BRCA2 s deficiencí homologní rekombinace (HR) využitím syntetické letality. Pozitivní klinický efekt těchto terapií je již z prvních výsledků klinických studií patrný, nicméně vliv těchto nových léčebných přístupů na složení a funkční orientaci nádorového mikroprostředí primární a metastatické tkáně nádoru vaječníků není dosud jednoznačně objasněn. Hlubší porozumění těchto mechanizmů by mohlo v budoucnu zlepšit kombinovanou terapii, například s imunoterapeutickou léčbou.

Cílem projektu bude sledování vlivu nových léčebných terapií na složení imunitního infiltrátu nádorového mikroprostředí a případný vliv na imunoterapeutickou léčbu karcinomu ovaria.

V naší laboratoři jsou zavedeny protokoly pro práci s primární nádorovou tkání a následné metodické postupy: imunohistochemická a imunofluorescenční multiparametrická analýza FFPE vzorků nádorových tkání, digitální patologie, multiparametrická průtoková cytometrie, western blot, bioinformatická analýza celogenomového sekvenování, RT-PCR.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

The composition and functional orientation of the immune system in the tumor microenvironment of patients with primary ovarian cancer (HGSC) has a fundamental influence on the final prognosis of the disease. In the pharmacotherapy of ovarian cancer, in addition to conventional treatment, targeted molecular treatment is increasingly being used. One of the options is the widely researched and promising targeted treatment with PARP inhibitors (poly-adenosine diphosphate-ribose-polymerase). This therapy is being investigated in monotherapy, in combination with other molecules or as potential enhancer of cytotoxic damage during chemotherapy or radiation treatment. PARP inhibitors cause tumor cell death in homologous recombination (HR)-deficient BRCA1 and BRCA2 mutated tumors using synthetic lethality. The positive clinical effect of these therapies is already evident from the first results of clinical studies. However, the influence of these new treatment approaches on the composition and functional orientation of the tumor microenvironment of the primary and metastatic ovarian tumor tissue has not yet been unequivocally clarified. A deeper understanding of these mechanisms could improve combination therapy in the future, for example with immunotherapy treatment.

The aim of the project will be to monitor the effect of new medical therapies on the composition of the immune infiltrate of the tumor microenvironment and possible effect on the immunotherapeutic treatment of ovarian cancer.

In our laboratory has established protocols for working with primary tumor tissue and subsequent methodological procedures as immunohistochemical and immunofluorescence analysis of FFPE tumor tissue samples, flow cytometry, western blot, bioinformatic analysis of whole genome sequencing, RT-PCR.