Využití nových molekulárně genetických metod k objasnění příčin neuromuskulárních onemocnění

• Název práce v češtině: Využití nových molekulárně genetických metod k objasnění příčin neuromuskulárních onemocnění
• Název v anglickém jazyce: Use of new molecular genetic methods to clarify causes of neuromuscular diseases
• Klíčová slova: celoexomové sekvenování, celogenomové sekvenování, „human phenotype ontology“, genetika, neuromuskulární onemocnění, neuropatie, sekvenování nové generace
• Klíčová slova anglicky: human phenotype ontology, genetics, neuromuscular disease, neuropathy, next generation sequencing, whole exome sequencing, whole genome sequencing
• Akademický rok vypsání: 2021/2022
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Klinika dětské neurologie (13-441)
• Vedoucí / školitel: doc. MUDr. Petra Laššuthová, Ph.D.
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 04.10.2021
• Datum zadání: 04.10.2021
• Datum potvrzení stud. oddělením: 13.12.2021

Seznam odborné literatury

Laššuthová P, Šafka Brožková D, Krůtová M, Neupauerová J, Haberlová J, Mazanec R, Dřímal P, Seeman P. Improving diagnosis of inherited peripheral neuropathies through gene panel analysis. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:118.
Zídková J, Fajkusová L. Genetika dědičných svalových onemocnění. Neurol. praxi 2019; 20(5): 339–343.
Amarasinghe SL, Su S, Dong X, Zappia L, Ritchie ME, Gouil Q. Opportunities and challenges in long-read sequencing data analysis. Genome Biol 2020;21:30.
Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, van de Vorst M, van Bon BW, Willemsen MH, et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 2014;511(7509):344-347.
Brewer MH, Chaudhry R, Qi J, Kidambi A, Drew AP, et al. (2016) Whole Genome Sequencing Identifies a 78 kb Insertion from Chromosome 8 as the Cause of Charcot-Marie-Tooth Neuropathy CMTX3. PLOS Genetics 12(7): e1006177.
Efthymiou S, Manole A, Houlden H. Next-generation sequencing in neuromuscular diseases. Curr Opin Neurol. 2016:29:527-536.

Lewis-Smith D, Galer PD, Balagura G, et al. Modeling seizures in the Human Phenotype Ontology according to contemporary ILAE concepts makes big phenotypic data tractable. Epilepsia 2021;62:1293–1305.

Köhler S, Gargano M, Matentzoglu N, et al. The Human Phenotype Ontology in 2021. Nucleic Acids Res. 2021;49:D1207–D1217.

Crawford K, Xian J, Helbig KL, et al. Computational analysis of 10,860 phenotypic annotations in individuals with SCN2A-related disorders. Genet Med. 2021;23:1263–1272.

Cortese A, Zhu Y, Rebelo AP, et al. Biallelic mutations in SORD cause a common and potentially treatable hereditary neuropathy with implications for diabetes. Nat Genet. 2020;52:473–481.

Laššuthová P, Mazanec R, Staněk D, et al. Biallelic variants in the SORD gene are one of the most common causes of hereditary neuropathy among Czech patients. Sci Rep. 2021:11:8443.

Předběžná náplň práce

V současnosti při objasňování příčiny neuromuskulárních onemocnění pomocí dostupných metod velmi spolehlivě detekujeme bodové varianty a krátké inzerce či delece (indels) v případě dostatečného pokrytí testovaných oblastí. Problémem však zůstává diagnostika týkající se dalších typů variant – expanze nestabilních repetic, CNV (nad 50 bp) a větších přestaveb. Problematické může být také další zpracování získaných dat, jejich analýza a následná interpretace.
Náplní této práce bude snaha o objasnění příčiny neuromuskulárních onemocnění, optimalizace využití a vyhodnocení dat z metod celoexomového a celogenomového sekvenování, případně sekvenování pomocí dlouhých čtení bez amplifikace, zlepšení detekce patogenních změn v komplikovaných oblastech a v případě potvrzení kauzální varianty fenotypově-genotypová analýza.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

Currently, when clarifying causes of neuromuscular diseases using available methods, we reliably detect point variants and short insertions or deletions (indels) in case of sufficient coverage of the tested areas. However, diagnostics of other types of variants, such as expansion of unstable repeats, CNVs (above 50 bp) and large structural aberations, remains unreliable. Further processing of the data, their analysis and subsequent interpretation can also be problematic.
The aim of this work will be to clarify the causes of neuromuscular diseases, optimize the use and evaluation of data obtained by whole exome, whole genome or long read sequencing, improve detection of pathogenic changes in complicated areas and perform phenotype-genotype analysis in patients with detected causal variants.