Study of bilirubin and its oxidation products

• Název práce v češtině: Studium bilirubinu a jeho oxidačních produktů
• Název v anglickém jazyce: Study of bilirubin and its oxidation products
• Klíčová slova: bilirubin, lumirubin, fototerapie, fotoizomery, novorozenecká žloutenka
• Klíčová slova anglicky: bilirubin, lumirubin, phototherapy, photoisomers, neonatal jaundice
• Akademický rok vypsání: 2018/2019
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: angličtina
• Ústav: Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN (11-00410)
• Vedoucí / školitel: RNDr. Aleš Dvořák, Ph.D.
• Řešitel: skrytý - zadáno vedoucím/školitelem
• Datum přihlášení: 24.10.2018
• Datum zadání: 24.10.2018
• Datum a čas obhajoby: 13.04.2023 15:00
• Místo konání obhajoby: děkanát 1. LF UK, místnost č. 3107
• Datum odevzdání elektronické podoby: 02.04.2023
• Datum proběhlé obhajoby: 13.04.2023
• Předmět: Obhajoba dizertační práce (B90002)
• Oponenti: MUDr. Martin Vejražka, Ph.D.

Předběžná náplň práce

Studentka by se měla ve své dizertační práci zabývat studiem bilirubinu, vlivem a významem jeho fotooxidačních produktů a jejich biomedicínskými aspekty.
Nekonjugovaný bilirubin (produkt katabolizmu hemu) je stále zkoumán pro své antioxidační a cytoprotektivní účinky, které například u jedinců s benigní hyperbilirubinemií (do 70 µmol/l) snižují oxidační stres na mnoha buněčných úrovních, systémový zánět a incidenci civilizačních chorob, včetně obezity a nádorových nemocí.
V případě, kdy sérové hladiny překročí 340 µmol/l, dochází k prostupu bilirubinu přes hematoencefalickou bariéru a postižení CNS. K tomuto patofyziologickému stavu dochází velice často u novorozenců, kdy dochází k enormní hemolýze erytrocytů.
Léčebným opatřením u novorozenců s patologickou novorozeneckou žloutenkou je fototerapie modrozeleným světlem (420-490 nm). Bilirubin je konvertován na fotoizomery, které postrádají vodíkové můstky bilirubinu snižující polaritu, a proto mohou být tyto oxidační produkty snáze vyloučeny močí i žlučí. Přestože se jedná o efektivní způsob léčby novorozenecké žloutenky a eradikace fatální koncentrace bilirubinu, doprovází tuto terapii řada potenciálních vedlejších efektů. Významným fotoizomerem je lumirubin, který je nyní z tohoto pohledu intenzivně zkoumán – existují klinické důkazy o jeho potenciální toxicitě, o tom, že zvyšuje výskyt některých významných nemocí v pozdějším věku dítěte a že dokonce navyšuje mortalitu novorozenců s extrémně nízkou porodní vahou.
V dizertační práci budou zohledněny všechny atributy dosavadního výzkumu zaměřeného na efekt volného sérového bilirubinu a fototerapie. Naše laboratoř dlouhodobě spolupracuje se skupinou prof. Petra Klána z Masarykovy univerzity v Brně, kde budou připravovány standardy některých známých fotoizomerů, aby mohl být detailně zkoumán jejich význam a biologické působení. Zkoumán bude zároveň i vliv lumirubinu a dalších fotooxidačních produktů bilirubinu na maturaci neuronů z kmenových neuronálních buněk. Na tomto projektu zároveň participuje italská laboratoř z Terstu, která připravuje ex-vivo řezy z mozku myší. Navíc budou zkoumány další mechanizmy cytoprotektivního působení bilirubinu v kontextu patofyziologických a fyziologických stavů, jeho konverze na oxidační produkty produkované fototerapií, mechanistické aspekty foto-izomerů a hlavně jejich klasifikace a význam v rámci klinicky relevantních studií zaměřených na základní výzkum.
Výstupem by měly být nové poznatky o významu a vlivu fototerapie, o biochemických či fyziologických vlastnostech oxidačních produktů bilirubinu, případně inovativní práce reflektující kontroverzní působení bilirubinu a jeho dualitu.