Molecular Dynamics Simulations of Membrane Proteins

• Název práce v češtině: Molekulárně dynamické simulace membránových proteinů
• Název v anglickém jazyce: Molecular Dynamics Simulations of Membrane Proteins
• Klíčová slova: molekulární dynamika, membránové proteiny
• Klíčová slova anglicky: molecular dynamics, membrane proteins
• Akademický rok vypsání: 2014/2015
• Typ práce: diplomová práce
• Jazyk práce: angličtina
• Ústav: Fyzikální ústav UK (32-FUUK)
• Vedoucí / školitel: RNDr. Ivan Barvík, Ph.D.
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 09.10.2014
• Datum zadání: 09.10.2014
• Datum potvrzení stud. oddělením: 26.03.2015

Zásady pro vypracování

1) Prostudovat určenou literaturu a sepsat krátkou rešerši:

- struktura proteinů a buněčných membrán
- struktura, dynamika, funkce a medicínský význam GPC receptorů
- molekulárně-dynamické simulace biomolekul

2) Osvojit si metodiku molekulárně-dynamických simulací - prakticky zvládnout práci se softwarovými balíky VMD a NAMD [1, 17-22].

3) Provést molekulárně-dynamické simulace modelového systému sestávajícího z fragmentu buněčné membrány, GPC receptoru, ligandu a vodní obálky – cca. 100.000 atomů.

4) Nasimulované trajektorie kvantitativně analyzovat.

5) Diskutovat získané výsledky z hlediska jejich využití při racionálním návrhu struktury potenciálních chemoterapeutik.

Seznam odborné literatury

1. J. C. Phillips, R. Braun, W. Wang, J. Gumbart, E. Tajkhorshid, E. Villa, C. Chipot, R. D. Skeel, L. Kale, K. Schulten
Scalable Molecular Dynamics with NAMD
J. Comput. Chem. 26 (2005) 1781-1802

2. A. R. Leach: Molecular Modelling: Principles and Applications - Pearson Education Limited: Harlow, 2001, ISBN 0582382106

3. D. Frenkel, B. Smit: Understanding Molecular Simulations: From Algorithms to Applications - Academic Press: San Diego, 2001, ISBN 0122673514

4. Ch. Chipot, A. Pohorille: Free Energy Calculations: Theory and Applications in Chemistry and Biology - Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 2007, ISBN: 9783540384472

5. F. Jensen: Introduction to Computational Chemistry - John Wiley & Sons Ltd.: West Sussex, 2007, ISBN: 0470058048

6. C. G. Mayne, J. Saam, K. Schulten, E. Tajkhorshid, and James C. Gumbart
Rapid Parametrization of Small Molecules Using the Force Field Toolkit
J. Comput. Chem. 34 (2013) 2757-2770

7. A. Ivetac, S. E. Swift, P. L. Boyer, A. Diaz, J. Naughton, J. A. T. Young, S. H. Hughes and J. A. McCammon
Discovery of Novel Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase Through Virtual Screening of Experimental and Theoretical Ensembles
Chem. Biol. Drug Des. 83 (2014) 521-531

8. Y. Nakamura, A. Suganami, M. Fukuda, M. K. Hasan, T. Yokochi, A. Takatori, S. Satoh, T. Hoshino, Y. Tamura, A. Nakagawara
Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma
Cancer Medicine 3 (2014) 25-35

9. K. J. Kohlhoff, D. Shukla, M: Lawrenz, G. R. Bowman, D. E. Konerding, D. Belov, R. B. Altman and V. S. Pande
Cloud-based simulations on Google Exacycle reveal ligand modulation of GPCR activation pathways
Nature Chemistry 6 (2014) 15-21

10. R. O. Dror, D. H. Arlow, P. Maragakis, T. J. Mildorf, A. C. Pan, H. Xu, D. W. Borhani, D. E. Shaw
Activation mechanism of the Beta2-adrenergic receptor
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (2011) 18684-9

11. Y. Miao, S. E. Nichols, and J. A. McCammon
Free energy landscape of G-protein coupled receptors, explored by accelerated molecular dynamics
Phys. Chem. Chem. Phys. 16 (2014) 6398-6406

12. J. Li, A. L. Jonsson, T. Beuming, J. C. Shelley, and G. A. Voth
Ligand-Dependent Activation and Deactivation of the Human Adenosine A2A Receptor
J. Am. Chem. Soc. 135 (2013) 8749-8759

13. L. Boukharta, H. Gutierrez-de-Teran, J. Aqvist
Computational Prediction of Alanine Scanning and Ligand Binding Energetics in G-Protein Coupled Receptors
PLOS Comput. Biol. 10 (2014) e1003585

14. http://en.wikipedia.org/wiki/Gpcr
15. http://www.pdb.org/pdb/home/home.do
16. http://metavo.metacentrum.cz/
17. http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/
18. http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/
19. http://www.acellera.com/products/acemd/
20. http://vina.scripps.edu/
21. http://autogrow.ucsd.edu/
22. http://www.gaussian.com/

Předběžná náplň práce

Metoda molekulárně-dynamických (MD) simulací spočívá v numerickém řešení klasických pohybových rovnic [1-5]. Silové působení mezi atomy je přitom popsáno pomocí tzv. silového pole naparametrizovaného prostřednictvím kvantově-chemických výpočtů [6]. Základy metodiky MD simulací biomolekul položili nositelé Nobelovy ceny za chemii z roku 2013 (A. Warshel, M. Karplus, M. Levitt) v první polovině sedmdesátých let.

Dnes již MD simulace představují standardní nástroj pro zkoumání struktury a dynamiky biomolekul (nukleových kyselin, proteinů a buněčných membrán). Výpočty umožňují interpretovat jevy pozorované v experimentech na atomární úrovni a získávat tak poznatky o základních dějích v buňce. MD simulace mohou ale přispět i k racionálnímu návrhu struktury potenciálních léků [7-8].

V tomto ohledu je v posledních letech v centru zájmu [9-13] rodina tzv. receptorů svázaných s G proteiny (GPC receptory). Jedná se o cca. 800 membránových receptorů [14]. Díky interakci s ligandem na vnější straně membrány dochází ke změně prostorového uspořádání receptoru i na vnitřní straně membrány. Interakcí receptoru s tzv. G-proteiny je posléze předán signál dále do nitra buňky. Díky GPC receptorům tak může buňka reagovat na rozmanité vnější podněty. V současné době je na GPC receptory cílena zhruba 1/3 všech současných léků.

Racionálnímu návrhu struktury potenciálních léků interagujících s GPC receptory prostřednictvím počítačového modelování dlouho bránila absence výchozích krystalových struktur v proteinové databance [15]. V tomto ohledu však v posledních letech došlo k zásadnímu průlomu (za což R. Lefkowitz a B. Kobilka získali v roce 2012 Nobelovu cenu za chemii).

V rámci projektu bude zkoumána struktura a dynamika vybraného GPC receptoru ukotveného v buněčné membráně a obklopeného vodní obálkou v závislosti na interakci s různými ligandy. MD simulace budou realizovány v superpočítačovém MetaCentru [16].

Předpokládané znalosti:

Kvantová mechanika na úrovni základních kursů, hlubší zájem o numerické zpracování složitých úloh na moderních počítačích, pasivní znalost angličtiny.