Počítačové modelování inhibice SARS-CoV-2 proteázy

• Název práce v češtině: Počítačové modelování inhibice SARS-CoV-2 proteázy
• Název v anglickém jazyce: Computer modeling of SARS-CoV-2 protease inhibition
• Klíčová slova: SARS-CoV-2|inhibice|proteáza Mpro|volná energie
• Klíčová slova anglicky: SARS-CoV-2|inhibition|protease Mpro|free energy
• Akademický rok vypsání: 2021/2022
• Typ práce: diplomová práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Fyzikální ústav UK (32-FUUK)
• Vedoucí / školitel: RNDr. Ivan Barvík, Ph.D.
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 19.04.2022
• Datum zadání: 19.04.2022
• Datum potvrzení stud. oddělením: 26.04.2022
• Datum a čas obhajoby: 13.06.2023 09:00
• Datum odevzdání elektronické podoby: 04.05.2023
• Datum odevzdání tištěné podoby: 09.05.2023
• Datum proběhlé obhajoby: 13.06.2023
• Oponenti: doc. RNDr. Miroslav Pospíšil, Ph.D.

Zásady pro vypracování

1) Prostudovat určenou literaturu a sepsat rešerši: 

- struktura proteinů 
- struktura, dynamika, funkce proteinů viru SARS-CoV-2
- klasické molekulárně-dynamické simulace biomolekul
- výpočty volné energie
- QMMM výpočty 

2) Osvojit si metodiku molekulárně-dynamických simulací - prakticky zvládnout práci se softwarovými balíky VMD, NAMD, Gaussian, ORCA. 

3) Osvojit si metodiku výpočtů volné energie na malých modelových systémech (solvatace aminokyselin apod.)

4) Provést molekulárně-dynamické simulace systémů sestávajících z proteázy viru SARS-CoV-2, inhibitorů a vodní obálky – dohromady cca. 25-100.000 atomů. 

5) Nasimulované trajektorie analyzovat, určit vazebnou volnou energii.

6) Získané výsledky diskutovat z hlediska potenciálního medicínského využití.
 

Seznam odborné literatury

1. Leach A. R.: Molecular Modelling: Principles and Applications. Pearson Education Limited: Harlow, 2001, ISBN 0582382106 

2. Frenkel D., Smit B.: Understanding Molecular Simulations: From Algorithms to Applications. Academic Press: San Diego, 2001, ISBN 0122673514 

3. Phillips J. C., Braun R., Wang W., Gumbart J., Tajkhorshid E., Villa E., Chipot C., Skeel R. D., Kale L., Schulten K.:  Scalable Molecular Dynamics with NAMD. J. Comput. Chem. 26 (2005) 1781-1802 

4. Phillips J. C. et al.: Scalable molecular dynamics on CPU and GPU architectures with NAMD. J. Chem. Phys. 153 (2020) 044130

5. Chen H., Maia J. D. C., Radak B. K., Hardy D. J., Cai W., Chipot C. and Tajkhorshid E.: Boosting Free-Energy Perturbation Calculations with GPU-Accelerated NAMD. J. Chem. Inf. Model. 60 (2020) 5301-5307

6. Marcelo C. R. Melo et al. NAMD goes quantum: an integrative suite for hybrid simulations Nature Methods 15 (2018) 351-354

7. Jensen F.: Introduction to Computational Chemistry. John Wiley & Sons Ltd.: West Sussex, 2007, ISBN: 0470058048 

8. Mayne C. G., Saam J., Schulten K., Tajkhorshid E., and Gumbart J. C.: Rapid Parametrization of Small Molecules Using the Force Field Toolkit. J. Comput. Chem. 34 (2013) 2757-2770 

9. Chipot Ch., Pohorille A.: Free Energy Calculations: Theory and Applications in Chemistry and Biology. Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 2007, ISBN: 9783540384472 

10. Macchiagodena M. et al.: Virtual Double-System Single-Box: A Nonequilibrium Alchemical Technique for Absolute Binding Free Energy Calculations: Application to Ligands of the SARS-CoV-2 Main Protease. J. Chem. Theory Comput. 16 (2020) 7160-7172

11. Machiagodena M., Pagliai M., Procacci P.: Identification of potential binders of the main protease 3CLpro of the COVID-19 via structure-based ligand design and molecular modeling. Chemical Physics Letters 750 (2020) 137489



 

Předběžná náplň práce

Inhibice proteinů viru SARS-CoV-2 prostřednictvím malých molekul se zatím nejlépe daří,
pokud inhibitory cílí na virovou proteázu [1-4].
Vzhledem k rychlosti, s jakou vir mutuje, je třeba neustále hledat další podobné ligandy.
Účinným nástrojem je počítačové modelování [5-10]

1) Robert L. Hoffman, Robert S. Kania, Mary A. Brothers et al.
Discovery of Ketone-Based Covalent Inhibitors of Coronavirus 3CL Proteases for the Potential Therapeutic Treatment of COVID-19
J. Med. Chem. 63 (2020) 12725-12747

2) Dafydd R. Owen, Charlotte M. N. Allerton, Annaliesa S. Anderson et al.
An oral SARS-CoV-2 MPro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19
Science 374 (2021) 1586-1593

3) Yao Zhao, Chao Fang, Qi Zhang et al.
Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with protease inhibitor PF-07321332
Protein Cell (2021)

4) Marina Macchiagodena, Marco Pagliai, Piero Procacci
Characterization of the non-covalent interaction between the PF-07321332 inhibitor and the SARS-CoV-2 main protease
J. Mol. Graph. Model. 110 (2022) 108042

5) Marina Macchiagodena, Marco Pagliai, Maurice Karrenbrock, Guido Guarnieri, Francesco Iannone, and Piero Procacci
Virtual Double-System Single-Box: A Nonequilibrium Alchemical Technique for Absolute Binding Free Energy Calculations: Application to Ligands of the SARS-CoV-2 Main Protease
J. Chem. Theory Comput. 16 (2020) 7160-7172

6) Marina Machiagodena, Marco Pagliai, Piero Procacci
Identification of potential binders of the main protease 3CLpro of the COVID-19 via structure-based ligand design and molecular modeling
Chemical Physics Letters 750 (2020) 137489

7) Nguyen Minh Tam, Trung Hai Nguyen, Vu Thi Ngan, Nguyen Thanh Tung and Son Tung Ngo
Unbinding ligands from SARS-CoV-2 Mpro via umbrella sampling simulations
R. Soc. Open Sci. 9 (2022) 211480

8) Son Tung Ngo, Hung Minh Nguyen, Le Thi Thuy Huong, Pham Minh Quan, Vi Khanh Truong, Nguyen Thanh Tung, and Van V. Vu
Assessing potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease from available drugs using free energy perturbation simulations
RCS Advances 10 (2020) 40284-40290

9) Son Tung Ngo, Nguyen Minh Tam, Minh Quan Pham, and Trung Hai Nguyen
Benchmark of Popular Free Energy Approaches Revealing the Inhibitors Binding to SARS-CoV-2 Mpro
J. Chem. Inf. Model. 61 (2021) 2302-2312

10) Jacob O. Spiegel and Jacob D. Durrant
AutoGrow4: an open-source genetic algorithm for de novo drug design and lead optimization
J. Cheminform. 12 (2020) 25

V rámci diplomové práce bude zkoumána struktura a dynamika SARS-CoV-2 proteázy a její interakce s potenciálními inhibitory. MD simulace budou realizovány v superpočítačovém MetaCentru. 

Předpokládané znalosti:
 
Kvantová mechanika na úrovni základních kursů, hlubší zájem o numerické zpracování složitých úloh na moderních počítačích, pasivní znalost angličtiny.