Laboratorní diagnostiky mikrometastáz u pacientek s karcinomem prsu

• Název práce v češtině: Laboratorní diagnostiky mikrometastáz u pacientek s karcinomem prsu
• Název v anglickém jazyce: Laboratory diagnostics of micrometastases in breast cancer patients
• Klíčová slova: cirkulující nádorové buňky; karcinom prsu; kvantitativní polymerázová řetězová reakce; imunomagnetická separace; genová exprese; charakterizace.
• Klíčová slova anglicky: circulating tumor cells; breast cancer; quantitative; polymerase chain reaction; immunomagnetic separation; gene expression; characterization; detection.
• Akademický rok vypsání: 2013/2014
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN (11-00410)
• Vedoucí / školitel: prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 11.08.2014
• Datum zadání: 11.08.2014
• Datum potvrzení stud. oddělením: 11.08.2014
• Datum a čas obhajoby: 15.09.2016 15:00
• Místo konání obhajoby: Velká zasedací místnost děkanátu 1. LF UK, Na Bojišti 3, Praha 2
• Datum odevzdání elektronické podoby: 29.07.2016
• Datum proběhlé obhajoby: 15.09.2016
• Předmět: Obhajoba dizertační práce (B90002)
• Oponenti: doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.
• Konzultanti: prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

Seznam odborné literatury

1. Dušek, L. Mužík, J. Kubásek, M. Koptíková, J. Žaloudík, J. Vyzula, R. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice[online]. Masarykova univerzita, [2005],[cit.2016-6-02]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0[2007], ISSN 1308 - 8861.
2. Májek, O., Daneš, J., Skovajsová, M., Bartoňková, H., Šnajdrová, L., Gregor, J., Mužík, J., Dušek, L. Mamo.cz – Program mamografického screeningu v České republice [online]. Masarykova univerzita, Brno, 2016. [cit. 2016-06-02]. Dostupný z WWW: http://www.mamo.cz. ISSN 1804-0861. Verze 1.4c. .
3. Ferlay, J. Soerjomataram, I. Dikshit, R. (2015) Int J Cancer 136(5), E359-86.
4. Prausová, J. (2010) Interní medicína pro praxi12, 26-32.
5. Shiovitz, S. & Korde, L. A. (2015) Ann. Oncol. 26, 1291-1299.
6. Rakha, E. A., Reis-Filho, J. S., & Ellis, I. O. (2008) J. Clin Oncol. 26, 2568-2581.
7. Plévová, P., Novotný, J., Petráková, K., Palácová, M., Kalábová, R., Schneiderová, M., & Foretová, L. (2009) Klinická Onkologie 22 (Suppl), S8-S11.
8. Langley, R. R. & Fidler, I. J. (2011) Int. J. Cancer 128, 2527-2535.
9. Bednarz-Knoll, N., Alix-Panabieres, C., & Pantel, K. (2011) Breast Cancer Research 13, 228.
10. Diel, I. J., Kaufmann, M., Costa, S. D., Holle, R., von Minckwitz, G., Solomayer, E. F., Kaul, S., & Bastert, G. (1996) Journal of the National Cancer Institute 88, 1652-1658.
11. Holmgren, L., O'Reilly, M. S., & Folkman, J. (1995) Nat Med 1, 149-153.
12. Fehm, T., Mueller, V., Marches, R., Klein, G., Gueckel, B., Neubauer, H., Solomayer, E., & Becker, S. (2008) APMIS 116, 742-753.
13. Paterlini-Brechot, P. & Benali, N. L. (2007) Cancer Lett. 253, 180-204.
14. Cavallaro, U. & Christofori, G. (2004) Nat Rev Cancer 4, 118-132.
15. Guo, W. & Giancotti, F. G. (2004) Nat Rev. Mol. Cell Biol. 5, 816-826.
16. Friedl, P. & Wolf, K. (2003) Nat Rev Cancer 3, 362-374.
17. Fidler, I. J. (1970) J. Natl. Cancer Inst. 45, 773-782.
18. Kim, M. Y., Oskarsson, T., Acharyya, S., Nguyen, D. X., Zhang, X. H., Norton, L., & Massague, J. (2009) Cell 139, 1315-1326.
19. Mego, M., Mani, S. A., & Cristofanilli, M. (2010) Nat Rev Clin Oncol. 7, 693-701.
20. Zhan, M., Zhao, H., & Han, Z. C. (2004) Histol. Histopathol. 19, 973-983.
21. Steeg, P. S. (2006) Nat Med 12, 895-904.
22. Klein, C. A. (2009) Nat Rev Cancer 9, 302-312.
23. Kaplan, R. N., Psaila, B., & Lyden, D. (2006) Cancer Metastasis Rev 25, 521-529.
24. Rak, J. & Yu, J. L. (2004) Semin. Cancer Biol. 14, 93-104.
25. Bendell, J. C., Domchek, S. M., Burstein, H. J., Harris, L., Younger, J., Kuter, I., Bunnell, C., Rue, M., Gelman, R., & Winer, E. (2003) Cancer 97, 2972-2977.
26. Roodman, G. D. (2004) Discov. Med 4, 144-148.
27. Kallergi, G., Papadaki, M. A., Politaki, E., Mavroudis, D., Georgoulias, V., & Agelaki, S. (2011) Breast Cancer Res. 13, R59.
28. Aktas, B., Tewes, M., Fehm, T., Hauch, S., Kimmig, R., & Kasimir-Bauer, S. (2009) Breast Cancer Res. 11, R46.
29. Kallergi, G., Markomanolaki, H., Giannoukaraki, V., Papadaki, M. A., Strati, A., Lianidou, E. S., Georgoulias, V., Mavroudis, D., & Agelaki, S. (2009) Breast Cancer Res. 11, R84.
30. Peinado, H., Marin, F., Cubillo, E., Stark, H. J., Fusenig, N., Nieto, M. A., & Cano, A. (2004) J. Cell Sci. 117, 2827-2839.
31. Peinado, H., Ballestar, E., Esteller, M., & Cano, A. (2004) Mol. Cell Biol. 24, 306-319.
32. Shih, J. Y., Tsai, M. F., Chang, T. H., Chang, Y. L., Yuan, A., Yu, C. J., Lin, S. B., Liou, G. Y., Lee, M. L., Chen, J. J. et al. (2005) Clin Cancer Res. 11, 8070-8078.
33. Reuben, J. M., Krishnamurthy, S., Woodward, W., & Cristofanilli, M. (2008) Expert. Opin. Med Diagn. 2, 339-348.
34. Reuben, J. M., Lee, B. N., Gao, H., Cohen, E. N., Mego, M., Giordano, A., Wang, X., Lodhi, A., Krishnamurthy, S., Hortobagyi, G. N. et al. (2011) Eur. J. Cancer 47, 1527-1536.
35. Hollier, B. G., Evans, K., & Mani, S. A. (2009) J. Mammary. Gland. Biol. Neoplasia. 14, 29-43.
36. Fehm, T., Becker, S., Duerr-Stoerzer, S., Sotlar, K., Mueller, V., Wallwiener, D., Lane, N., Solomayer, E., & Uhr, J. (2007) Breast Cancer Research 9, R74.
37. Franke, W. W., Grund, C., Kuhn, C., Jackson, B. W., & Illmensee, K. (1982) Differentiation 23, 43-59.
38. McInroy, L. & Maatta, A. (2007) Biochem. Biophys. Res. Commun. 360, 109-114.
39. Wheelock, M. J., Shintani, Y., Maeda, M., Fukumoto, Y., & Johnson, K. R. (2008) Journal of Cell Science 121, 727-735.
40. Cheng, G. Z., Chan, J., Wang, Q., Zhang, W., Sun, C. D., & Wang, L. H. (2007) Cancer Res. 67, 1979-1987.
41. Ignatiadis, M., Kallergi, G., Ntoulia, M., Perraki, M., Apostolaki, S., Kafousi, M., Chlouverakis, G., Stathopoulos, E., Lianidou, E., Georgoulias, V. et al. (2008) Clin Cancer Res. 14, 2593-2600.
42. Chimonidou, M., Strati, A., Malamos, N., Georgoulias, V., & Lianidou, E. S. (2013) Clin Chem. 59, 270-279.
43. Dimitrakopoulos, L., Vorkas, P. A., Georgoulias, V., & Lianidou, E. S. (2012) BMC. Cancer 12, 486.
44. Lianidou, E. S., Markou, A., & Strati, A. (2012) Cancer Metastasis Rev 31, 663-671.
45. Tibbe, A. G. J., Miller, M. C., & Terstappen, L. W. M. M. (2007) Cytometry 71A, 154-162.
46. Mostert, B., Kraan, J., Bolt-de, V. J., van der Spoel, P., Sieuwerts, A. M., Schutte, M., Timmermans, A. M., Foekens, R., Martens, J. W., Gratama, J. W. et al. (2011) Breast Cancer Res. Treat. 127, 33-41.
47. Schindlbeck, C., Stellwagen, J., Jeschke, U., Karsten, U., Rack, B., Janni, W., Juckstock, J., Tulusan, A., Sommer, H., & Friese, K. (2008) Clin Exp. Metastasis 25, 233-240.
48. Deng, G., Herrler, M., Burgess, D., Manna, E., Krag, D., & Burke, J. F. (2008) Breast Cancer Res. 10, R69.
49. Talasaz, A. H., Powell, A. A., Huber, D. E., Berbee, J. G., Roh, K. H., Yu, W., Xiao, W., Davis, M. M., Pease, R. F., Mindrinos, M. N. et al. (2009) Proceedings of the National Academy of Sciences 106, 3970-3975.
50. Stott, S. L., Hsu, C. H., Tsukrov, D. I., Yu, M., Miyamoto, D. T., Waltman, B. A., Rothenberg, S. M., Shah, A. M., Smas, M. E., Korir, G. K. et al. (2010) Proceedings of the National Academy of Sciences 107, 18392-18397.
51. Nagrath, S., Sequist, L. V., Maheswaran, S., Bell, D. W., Irimia, D., Ulkus, L., Smith, M. R., Kwak, E. L., Digumarthy, S., Muzikansky, A. et al. (2007) Nature 450, 1235-1239.
52. Saliba, A. E., Saias, L., Psychari, E., Minc, N., Simon, D., Bidard, F. C., Mathiot, C., Pierga, J. Y., Fraisier, V., Salamero, J. et al. (2010) Proceedings of the National Academy of Sciences 107, 14524-14529.
53. Issadore, D., Chung, J., Shao, H., Liong, M., Ghazani, A. A., Castro, C. M., Weissleder, R., & Lee, H. (2012) Sci. Transl. Med 4, 141ra92.
54. Alix-Panabieres, C. & Pantel, K. (2013) Clinical Chemistry 59, 110-118.
55. Lin, M. X., Hyun, K. A., Moon, H. S., Sim, T. S., Lee, J. G., Park, J. C., Lee, S. S., & Jung, H. I. (2013) Biosensors and Bioelectronics 40, 63-67.
56. Saucedo-Zeni, N., Mewes, S., Niestroj, R., Gasiorowski, L., Murawa, D., Nowaczyk, P., Tomasi, T., Weber, E., Dworacki, G., Morgenthaler, N. G. et al. (2012) Int. J. Oncol. 41, 1241-1250.
57. Pachmann, K., Heiss, P., Demel, U., & Tilz, G. (2001) Clin Chem. Lab Med 39, 811-817.
58. Balic, M., Rapp, N., Stanzer, S., Lin, H., Strutz, J., Szkandera, J., Daidone, M. G., Samonigg, H., Cote, R. J., & Dandachi, N. (2011) Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 19, 33-40.
59. Pantel, K., Brakenhoff, R. H., & Brandt, B. (2008) Nat Rev Cancer 8, 329-340.
60. Mani, S. A., Guo, W., Liao, M. J., Eaton, E. N., Ayyanan, A., Zhou, A. Y., Brooks, M., Reinhard, F., Zhang, C. C., Shipitsin, M. et al. (2008) Cell 133, 704-715.
61. Andreopoulou, E., Yang, L. Y., Rangel, K. M., Reuben, J. M., Hsu, L., Krishnamurthy, S., Valero, V., Fritsche, H. A., & Cristofanilli, M. (2012) Int. J. Cancer 130, 1590-1597.
62. Markou, A., Strati, A., Malamos, N., Georgoulias, V., & Lianidou, E. S. (2011) Clinical Chemistry 57, 421-430.
63. Azim, H. A., Jr., Michiels, S., Zagouri, F., Delaloge, S., Filipits, M., Namer, M., Neven, P., Symmans, W. F., Thompson, A., Andre, F. et al. (2013) Ann. Oncol. 24, 647-654.
64. Arango, B. A., Rivera, C. L., & Gluck, S. (2013) Am. J. Transl. Res. 5, 132-138.
65. Alix-Panabi+Êres, C., Riethdorf, S., & Pantel, K. (2008) Clinical Cancer Research 14, 5013-5021.
66. Alix-Panabieres, C., Vendrell, J. P., Slijper, M., Pelle, O., Barbotte, E., Mercier, G., Jacot, W., Fabbro, M., & Pantel, K. (2009) Breast Cancer Res. 11, R39.
67. Mateo, J., Gerlinger, M., Rodrigues, D. N., & de Bono, J. S. (2014) Genome Biol. 15, 448.
68. Cohen, S. J., Punt, C. J., Iannotti, N., Saidman, B. H., Sabbath, K. D., Gabrail, N. Y., Picus, J., Morse, M., Mitchell, E., Miller, M. C. et al. (2008) J. Clin Oncol. 26, 3213-3221.
69. Cristofanilli, M., Hayes, D. F., Budd, G. T., Ellis, M. J., Stopeck, A., Reuben, J. M., Doyle, G. V., Matera, J., Allard, W. J., Miller, M. C. et al. (2005) J. Clin Oncol. 23, 1420-1430.
70. de Bono, J. S., Scher, H. I., Montgomery, R. B., Parker, C., Miller, M. C., Tissing, H., Doyle, G. V., Terstappen, L. W., Pienta, K. J., & Raghavan, D. (2008) Clin Cancer Res. 14, 6302-6309.
71. Cristofanilli, M., Budd, G. T., Ellis, M. J., Stopeck, A., Matera, J., Miller, M. C., Reuben, J. M., Doyle, G. V., Allard, W. J., Terstappen, L. W. et al. (2004) N. Engl. J. Med 351, 781-791.
72. Scher, H. I., Jia, X., de Bono, J. S., Fleisher, M., Pienta, K. J., Raghavan, D., & Heller, G. (2009) Lancet Oncol. 10, 233-239.
73. de Bono, J. S., Logothetis, C. J., Molina, A., Fizazi, K., North, S., Chu, L., Chi, K. N., Jones, R. J., Goodman, O. B., Jr., Saad, F. et al. (2011) N. Engl. J. Med 364, 1995-2005.
74. Hiltermann, T. J., Pore, M. M., van den Berg, A., Timens, W., Boezen, H. M., Liesker, J. J., Schouwink, J. H., Wijnands, W. J., Kerner, G. S., Kruyt, F. A. et al. (2012) Ann. Oncol. 23, 2937-2942.
75. Krebs, M. G., Sloane, R., Priest, L., Lancashire, L., Hou, J. M., Greystoke, A., Ward, T. H., Ferraldeschi, R., Hughes, A., Clack, G. et al. (2011) J. Clin Oncol. 29, 1556-1563.
76. Rao, C., Bui, T., Connelly, M., Doyle, G., Karydis, I., Middleton, M. R., Clack, G., Malone, M., Coumans, F. A., & Terstappen, L. W. (2011) Int. J. Oncol. 38, 755-760.
77. Nichols, A. C., Lowes, L. E., Szeto, C. C., Basmaji, J., Dhaliwal, S., Chapeskie, C., Todorovic, B., Read, N., Venkatesan, V., Hammond, A. et al. (2012) Head Neck 34, 1440-1444.
78. Han, L., Chen, W., & Zhao, Q. (2014) Tumour. Biol. 35, 2473-2480.
79. Banys, M., Gruber, I., Krawczyk, N., Becker, S., Kurth, R., Wallwiener, D., Jakubowska, J., Hoffmann, J., Rothmund, R., Staebler, A. et al. (2012) Breast Cancer Res. Treat. 131, 801-808.
80. Sanger, N., Effenberger, K. E., Riethdorf, S., Van, H., V, Gauwerky, J., Wiegratz, I., Strebhardt, K., Kaufmann, M., & Pantel, K. (2011) Int. J. Cancer 129, 2522-2526.
81. Iinuma, H., Watanabe, T., Mimori, K., Adachi, M., Hayashi, N., Tamura, J., Matsuda, K., Fukushima, R., Okinaga, K., Sasako, M. et al. (2011) J. Clin Oncol. 29, 1547-1555.
82. Pantel, K., Alix-Panabieres, C., & Riethdorf, S. (2009) Nat Rev Clin Oncol. 6, 339-351.
83. Bidard, F. C., Mathiot, C., Delaloge, S., Brain, E., Giachetti, S., de, C. P., Marty, M., & Pierga, J. Y. (2010) Ann. Oncol. 21, 729-733.
84. Rack, B., Andergassen, U., Neugebauer, J., Salmen, J., Hepp, P., Sommer, H., Lichtenegger, W., Friese, K., Beckmann, M. W., Hauner, D. et al. (2010) Breast Care (Basel) 5, 395-400.
85. Muller, V., Stahmann, N., Riethdorf, S., Rau, T., Zabel, T., Goetz, A., Janicke, F., & Pantel, K. (2005) Clin Cancer Res. 11, 3678-3685.
86. Xenidis, N., Ignatiadis, M., Apostolaki, S., Perraki, M., Kalbakis, K., Agelaki, S., Stathopoulos, E. N., Chlouverakis, G., Lianidou, E., Kakolyris, S. et al. (2009) J. Clin Oncol. 27, 2177-2184.
87. Pierga, J. Y., Bidard, F. C., Mathiot, C., Brain, E., Delaloge, S., Giachetti, S., de, C. P., Salmon, R., Vincent-Salomon, A., & Marty, M. (2008) Clin Cancer Res. 14, 7004-7010.
88. Riethdorf, S., Muller, V., Zhang, L., Rau, T., Loibl, S., Komor, M., Roller, M., Huober, J., Fehm, T., Schrader, I. et al. (2010) Clin Cancer Res. 16, 2634-2645.
89. Liu, Z., Fusi, A., Schmittel, A., Tinhofer, I., Schneider, A., & Keilholz, U. (2010) Cancer Biol. Ther. 10, 860-864.
90. Pohlmann, P. R., Mayer, I. A., & Mernaugh, R. (2009) Clin Cancer Res. 15, 7479-7491.
91. Attard, G., Swennenhuis, J. F., Olmos, D., Reid, A. H., Vickers, E., A'Hern, R., Levink, R., Coumans, F., Moreira, J., Riisnaes, R. et al. (2009) Cancer Res. 69, 2912-2918.
92. Yu, M., Bardia, A., Wittner, B. S., Stott, S. L., Smas, M. E., Ting, D. T., Isakoff, S. J., Ciciliano, J. C., Wells, M. N., Shah, A. M. et al. (2013) Science 339, 580-584.
93. Geyer, C. E., Forster, J., Lindquist, D., Chan, S., Romieu, C. G., Pienkowski, T., Jagiello-Gruszfeld, A., Crown, J., Chan, A., Kaufman, B. et al. (2006) N. Engl. J. Med 355, 2733-2743.
94. Slamon, D. J., Leyland-Jones, B., Shak, S., Fuchs, H., Paton, V., Bajamonde, A., Fleming, T., Eiermann, W., Wolter, J., Pegram, M. et al. (2001) N. Engl. J. Med 344, 783-792.
95. Apostolaki, S., Perraki, M., Pallis, A., Bozionelou, V., Agelaki, S., Kanellou, P., Kotsakis, A., Politaki, E., Kalbakis, K., Kalykaki, A. et al. (2007) Ann. Oncol. 18, 851-858.
96. Apostolaki, S., Perraki, M., Kallergi, G., Kafousi, M., Papadopoulos, S., Kotsakis, A., Pallis, A., Xenidis, N., Kalmanti, L., Kalbakis, K. et al. (2009) Breast Cancer Res. Treat. 117, 525-534.
97. Krishnamurthy, S., Cristofanilli, M., Singh, B., Reuben, J., Gao, H., Cohen, E. N., Andreopoulou, E., Hall, C. S., Lodhi, A., Jackson, S. et al. (2010) Cancer 116, 3330-3337.
98. Sieuwerts, A. M., Kraan, J., Bolt, J., van der Spoel, P., Elstrodt, F., Schutte, M., Martens, J. W., Gratama, J. W., Sleijfer, S., & Foekens, J. A. (2009) J. Natl. Cancer Inst. 101, 61-66.
99. Zidan, J., Dashkovsky, I., Stayerman, C., Basher, W., Cozacov, C., & Hadary, A. (2005) Br. J. Cancer 93, 552-556.
100. Comen, E., Norton, L., & Massague, J. (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8, 369-377.
101. Biggers, B., Knox, S., Grant, M., Kuhn, J., Nemunatitis, J., Fisher, T., & Lamont, J. (2009) Ann. Surg. Oncol. 16, 969-971.
102. Lianidou, E.S., Mavroudis D., Georgoulias V. (2013) Br. J. Cancer 108,2426-2432.

Předběžná náplň práce

Základním cílem této práce bylo popsání problematiky cirkulujících nádorových buněk u karcinomu prsu. Výzkumnou částí této práce bylo provedení prospektivní studie zaměřená na stanovení a molekulární charakterizaci cirkulujících nádorových buněk u pacientek s časným karcinomem prsu, v rámci které bylo provedeno zavedení a optimalizace nové metody stanovení exprese vybraných genů – TOP1, TOP2, CSTD, ST6GAL, KRT19 a aktinu pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR). Dále byla porovnávána míra exprese genů TOP1, TOP2, CSTD, ST6GAL, KRT19 a aktinu mezi cirkulujícími nádorovými buňkami a mononukleárními buňkami separovanými z periferní krve pacientek s časným karcinomem prsu pro odhalení nelegitimní exprese studovaných genů nenádorovými buňka. Zásadním cílem bylo prospektivní studium dynamiky cirkulujících nádorových buněk v periferní krve pomocí metody kombinující imunomagnetickou separaci s multiplexovou polymerázovou řetězovou reakcí ve vztahu průběhu onemocnění pacientek, jejich stratifikaci a individualizovanému vedení léčebného postupu. Získané výsledky byly zhodnoceny ve vztahu ke klinicko-patologické charakteristice a typu podávané léčby u studované skupiny.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

The basic aim of this study was to describe the issue of circulating tumor cells in breast cancer.The research part of this work was to conduct a prospective study aimed at determining the molecular characterization of circulating tumor cells in patients with an early breast cancer, in the framework of which was carried out the introduction and optimization of new methods for measuring the expression of selected genes - TOP1, TOP2, CSTD, ST6Gal, KRT19 and actinusing a quantitative polymerase chain reaction (qPCR).Furthermore, we compared the level of expression of TOP1, TOP2, CSTD, ST6Gal, KRT19 and actin between circulating tumor cells, and mononuclear cells separated from peripheral blood of patients with early breast cancer to detect illegitimate expression of the studied genes of blood cells.The fundamental goal was a prospective study of dynamics of circulating tumor cells in peripheral blood by methods combining immunomagnetic separations with a multiplex polymerase chain reaction in respect of the disease of patients, their stratification and individualized management treatment.The results were evaluated in relation to clinicopathological characteristics and the type of treatment administered at the study group.