Invazivita a metastázování patří mezi určující vlastnosti buněk zhoubných nádorů. Je nyní již zjevné, že v invazivitě a metastázování nádorových buněk má důležitou roli nádorové mikroprostředí. Nádorové buňky mohou invadovat buď individuálně, s využitím améboidního nebo mezenchymálního způsobu invazivity, nebo kolektivně. Prvním cílem této disertační práce bylo analyzovat roli NG2 v améboidně-mezenchymálním přechodu (AMT) a signalizaci přes dráhu Rho/ROCK. Zjistili jsme, že NG2 podporuje améboidní morfologii nádorových buněk a zvyšuje invazivitu prostřednictvím Rho/ROCK dráhy. V druhé části disertační práce jsme analyzovali úlohu jedné z hlavních složek nádorového mikroprostředí – s nádory asociovaných fibroblastů (CAFs) na invazivitu melanomových buněk. Zjistili jsme, že interakce CAFs a melanomovými buňkami vede ke zvýšení hladin interleukinů IL-6 a IL-8 a následně ke zvýšené invazivitě melanomových buněk. Současné blokování signalizace přes IL-6 a IL-8 s pomocí specifických neutralizačních protilátek inhibuje zvýšení invazivity melanomových buněk indukované pomocí CAFs. Následná analýza další důležité složky nádorového mikroprostředí u melanomů – keratinocytů – ukázala důležitost nádorového niche pro invazivitu. Naše výsledky ukazují, že nádorové buňky jsou vysoce plastické a nádorové mikroprostředí hraje důležitou roli v invazivitě melanomů. Léčba metastazujících melanomů je velmi komplikovaná a je zvažováno i testování přírodních produktů v terapii. V rámci disertační práce byl analyzován efekt přírodního kurkuminu, purifikovaného z indického šafránu, na invazivitu melanomových buněk a zjistili jsme, že kurkumin invazivitu ve 3D prostředí inhibuje. Celkově výsledky potvrzují zásadní roli nádorového mikroprostředí v invazivitě melanomových buněk.
Předběžná náplň práce v anglickém jazyce
Cancer cell invasion and metastasis are hallmarks of cancer. It is becoming apparent that the interaction between cancer cells and the surrounding microenvironment are involved in their ability to invade and metastasise. In general, cancer cells can either migrate individually, in an amoeboid or mesenchymal manner, or collectively. The first aim of this thesis was to analyse the role of NG2 in amoeboid to mesenchymal transition (AMT) and Rho/ROCK signalling. We found that NG2 promotes an amoeboid morphology, and increased invasiveness, in a Rho-dependent manner. Secondly, we analysed the role of the major tumour microenvironment (TME) component, cancer-associated fibroblasts (CAFs), on melanoma cell invasiveness. We found the CAF interaction with melanoma cells leads to increased levels of interleukin-6 (IL-6) and IL-8, and this leads to increased invasiveness. Simultaneous blocking of IL-6 and IL-8, using neutralising antibodies, inhibits CAF-dependent invasion. Further analysis of another major component in the melanoma TME, keratinocytes, has highlighted the importance of the tumour cell niche in invasion. Our results indicate that cancer cells have the ability to change morphology, and that the TME plays an important role in melanoma cell invasiveness. Metastatic melanoma treatment has proven difficult over the years, and the use of natural compounds may be desirable. We analysed the effect of natural curcumin, purified from turmeric, on melanoma invasion and found that curcumin inhibits invasion of melanoma cells, in 3D. These results demonstrate the importance of the tumour cell-TME interaction.
- zadáno a potvrzeno stud. odd.