Syntéza nových typů biologicky aktivních látek s využitím organokovových sloučenin

• Název práce v češtině: Syntéza nových typů biologicky aktivních látek s využitím organokovových sloučenin
• Název v anglickém jazyce: Synthesis of New Types of Biologically Active Substances Using the Organometallic Compounds
• Klíčová slova: C-C aktivace, organokatalýza, bifenylen,
• Klíčová slova anglicky: C-C Activation, Organocatalysis, Biphenylene
• Akademický rok vypsání: 2008/2009
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Katedra organické chemie (31-270)
• Vedoucí / školitel: prof. RNDr. Martin Kotora, CSc.
• Řešitel: skrytý - zadáno vedoucím/školitelem
• Datum přihlášení: 30.03.2010
• Datum zadání: 30.03.2010
• Datum a čas obhajoby: 22.01.2016 10:30
• Datum odevzdání elektronické podoby: 06.11.2015
• Datum proběhlé obhajoby: 22.01.2016
• Oponenti: prof. Ing. Dalimil Dvořák, CSc.

Předběžná náplň práce

Tato práce se skládá ze čtyř samostatných kapitol. Ačkoli se jedná o zdánlivě odlišné projekty, jejich společným znakem je aplikace organokovové chemie.
1. Deriváty fenanthrenu lusianthridin a denbinobin lze nalézt v rostlinách z čeledi vstavačovitých. Vykazují cytostatickou aktivitu proti lidskému karcinomu plic, vaječníku a promyelocytární leukemii. Proto se mohou nové syntetické metody k těmto látkám uplatnit ve výzkumu a vývoji nových bioaktivních látek. Připravoval jsem 9,10-disubstituované fenanthreny reakcemi bifenylenu s alkyny jež byly katalyzovány komplexy iridia. Deriváty fenanthridinu se v přírodě vyskytují ve skupině benzo[c]fenanthridinových alkaloidů. Mezi nejznámější z nich patří sanguinarin a chelerythrin. Sanquinarin selektivně vyvolává apoptózu (plánovaná buněčná smrt) humánních rakovinných buněk, a proto je zkoumán jako potenciální antitumoretikum. Chelerythrin je selektivně inhibuje proteinkinázu C, což vede opět k apoptóze. Zkoumal jsem dosud nepopsané reakce bifenylenu s nitrily katalyzované komplexy rhodia. Tím jsem připravil řadu 6-substituovaných fenanthridinů.
2. Karborany jsou uměle připravené organické sloučeniny bóru, které nemají své zastoupení v přírodě. Na rozdíl od boranů jsou ale poměrně stabilní a netoxické. Mají své využití v experimentální medicíně, kde jsou vhodným zdrojem bóru ¹⁰B v záchytné neutronové terapii (BNCT). Karborany nesoucí ferrocenovou skupinu, mohou být rovněž zajímavé z hlediska experimentální medicíny, neboť se mohou specificky vázat na bílkovinnou část hemoglobinu. Ferrocenylované deriváty karboranu jsem připravoval známou reakcí dimethylsulfidového komplexu dekaboranu s alkyny.
3. Chirální organické katalyzátory mohou posloužit k přípravě opticky čistých látek, namísto jejich separace z racemických směsí. K jejich přednostem patří obecně nižší toxicita i cena oproti katalyzátorům na bázi přechodných kovů. Dále odpadá problematické odstraňování zbytkového množství kovů z finálních produktů. Zaměřil jsem se na hledání efektivnějších příprav axiálně chirálních bis(tetrahydroisochinolin)-N,N´-dioxidů. To jsou Lewisovské báze, jenž mohou zprostředkovat například asymetrické allylace aldehydů na příslušné homoallylalkoholy s optickou čistotou až 99% ee. Vyzkoušel jsem dva odlišné syntetické přístupy k těmto organokatalyzátorům. Jedna cesta je založena na chemii organocíničitých sloučenin a Stilleho cross-couplingu. Druhá metoda využívá přímou lithiaci aromatického kruhu a následné oxidační zdvojení.
4. (S)-Dapoxetin je biologicky aktivní látka, jež inhibuje transporter serotoninu. Je klinicky využívaná pod obchodním názvem Priligy k léčbě předčasné ejakulace. V této práci je popsána nová syntéza opticky čistého (S)-dapoxetinu, která využívá k vybudování stereogenního centra asymetrickou allylaci benzaldehydu pomocí organického katalyzátoru. Tento klíčový krok následuje sled šesti známých reakcí.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

This work consists of four separate chapters. Although they are seemingly different projects, they have a common feature – the application of organometallic chemistry.
1. Lusianthridin and denbinobin, the phenanthrene derivatives, can be found in plants of the family Orchidaceae. They exhibit cytostatic activity against cancer of human lung and ovarian and against promyelocytic leukemia. Therefore, new synthetic methods for these substances may be applied in research and development of new bioactive compounds. I prepared 9,10-disubstituted phenanthrenes through reactions of biphenylene with alkynes, which were catalyzed by iridium complexes. Phenanthridine derivatives are found naturally in the group benzo[c]phenanthridine alkaloids. The most famous of these include sanguinarine and chelerythrine. Sanguinarine selectively induces apoptosis (planned cell death) of human cancer cells and, therefore, is investigated as a potential antitumor agent. Chelerythrine selectively inhibits protein kinase C, leading again to apoptosis. I have studied reactions of biphenylene with nitriles catalyzed by rhodium complexes that have not been described yet. By this, I prepared a series of 6-substituted phenanthridines.
2. Carboranes are artificially prepared organic compounds of boron, which are not represented in nature. Unlike boranes, they are relatively stable and non-toxic. They are used in experimental medicine, where they are a good source of boron ¹⁰B in the boron neutron capture therapy (BNCT). Carboranes bearing the ferrocene group may also be interesting in terms of experimental medicine, as they can be bound specifically to the protein part of the haemoglobin. I prepared ferrocenyl derivatives of carborane through known reaction of dimethyl sulfide complex of decaborane with alkynes.
3. Chiral organic catalysts can be used to prepare optically pure substances, instead of their separation from racemic mixtures. Their advantages generally include lower toxicity as well as the price compared to catalysts based on transition metals. Furthermore, problematic removal of residual metals from the final products is eliminated. I focused on finding of more effective preparation methods of axially chiral bis(tetrahydroisoquinoline)-N,N'-dioxides. They are Lewis bases, which may arrange e.g. asymmetric allylation of aldehydes to the corresponding homoallylic alcohols with an optical purity of 99% ee. I tested two different synthetic approaches to these organocatalysts. One of these methods is based on the chemistry of organotin compounds and Stille Cross-Coupling. The second method uses direct lithiation of the aromatic ring and subsequent oxidation duplication.
4. (S)-Dapoxetine is a biologically active substance that inhibits the serotonin transporter. It is used clinically under the trade name Priligy to treat the premature ejaculation. This paper describes a new synthesis of optically pure (S)-dapoxetine that uses asymmetric allylation of benzaldehyde using an organic catalyst to build the stereogenic centre. The key step is followed by a sequence of six known reactions.