Rychle rostoucí buňky, jako jsou buňky nádorové, jsou pro svůj růst závislé na stálém zdroji energie a stavebních kamenů, včetně pyrimidinů. Nedávné studie naší laboratoře ukázaly, že navzdory poruchám v de novo syntéze pyrimidinů (dnPyS) mohou rakovinné buňky tvořit nádory v myším modelu, ikdyž v řadě případu se zpožděním. Tyto buňky, které postrádají pyrimidinovou komponentu de novo syntézy nukleotidů, musejí tedy přejít k salvage drahám pro zajištění dodávek nukleotidů, pravděpodobně s využitím proximálních a distálních zdrojů hostitele. Tento PhD project bude studovat signální mechanismy, kterými dochází k aktivaci a udržitelnému využití pyrimidinových salvage drah pro tvorbu nádorů v případě výpadku dnPyS. Specificky se zaměříme na nádory, u nichž došlo k eliminaci důležitých enzymů dnPyS, jako je dihydroorotát dehydrogenáza (DHODH). Za použití pilotních výsledků bude projekt dále zkoumat strategie inhibice získávání pyrimidinů z různých zdrojů a jejich využití rakovinnými buňkami, čímž dojde k posílení účinnosti inhibitorů DHODH, které se momentálně testují jako protirakovínné látky. Výsledkem tohoto projektu budou nové znalosti týkající se salvage drah tvorby pyrimidinů a které mohou být využity pro účinnější protirakovinnou terapii.
Předběžná náplň práce v anglickém jazyce
Rapidly proliferating cells, such as tumor cells, rely on a steady supply of energy and building blocks, including nucleosides, to sustain their growth. Recent findings from our laboratory indicate that despite disruptions in their de novo pyrimidine synthesis (dnPyS), cancer cells can still form tumors in mice, albeit with delays in most cases. These cells, lacking the pyrimidine branch of de novo nucleotide synthesis, must consequently shift to salvage pathways to acquire pyrimidines, likely by tapping into proximal and distal resources from the host. This PhD project aims to investigate the signaling mechanisms involved in activating and sustaining the utilization of pyrimidine salvage pathways in tumors deficient in dnPyS. Specifically, we will focus on tumors in which a critical enzyme of dnPyS, dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), has been knocked out. Building upon the initial findings, the project will further explore strategies to inhibit pyrimidine nucleoside acquisition by cancer cells, thereby enhancing the therapeutic efficacy of DHODH inhibitors, currently under evaluation as anti-cancer therapy. The outcomes of this project are expected to yield novel insights into the signaling pathways governing pyrimidine salvage and may offer potential avenues for therapeutic interventions in cancer treatment.
