Deciphering transcriptional regulation and metabolic adaptations in hematopoietic stem cells during emergency granulopoiesis

• Název práce v češtině: Objasnění transkripční regulace a metabolických adaptací v hematopoetických kmenových buňkách během pohotovostní granulopoézy
• Název v anglickém jazyce: Deciphering transcriptional regulation and metabolic adaptations in hematopoietic stem cells during emergency granulopoiesis
• Klíčová slova: Granulopoéza;pohotovostní granulopoéza;hematopoetické kmenové a progenitorové buňky;C/EBPd;transkripční faktor;metabolismus
• Klíčová slova anglicky: Granulopoiesis;emergency granulopoiesis;hematopoietic stem and progenitor cells;C/EBPd; transcription factor;metabolism
• Akademický rok vypsání: 2024/2025
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: angličtina
• Ústav: Katedra buněčné biologie (31-151)
• Vedoucí / školitel: Meritxell Alberich Jorda, Ph.D.

Seznam odborné literatury

· Burocziova M, Grusanovic S, Vanickova K, Kosanovic S, Alberich-Jorda M: Chronic Inflammation Promotes Cancer Progression as a Second hit.Exp Hematol 2023.
· Vanickova K, Milosevic M, Ribeiro Bas I, Burocziova M, Yokota A, Danek P, Grusanovic S, Chiliński M, Plewczynski D, Rohlena J, Hirai H, Rohlenova K, Alberich-Jorda M: Hematopoietic stem cells undergo a lymphoid to myeloid switch in early stages of emergency granulopoiesis.EMBO J 2023, e113527.
· Grusanovic S, Danek P, Kuzmina M, Adamcova MK, Burocziova M, Mikyskova R, Vanickova K, Kosanovic S, Pokorna J, Reinis M, Brdicka T, Alberich-Jorda M: Chronic inflammation decreases HSC fitness by activating the druggable Jak/Stat3 signaling pathway.EMBO Rep 2022, e54729.
· Danek P, Kardosova M, Janeckova L, Karkoulia E, Vanickova K, Fabisik M, Lozano Asencio C, Benoukraf T, Tirado-Magallanes R, Zhou Q, Burocziova M, Rahmatova S, Pytlik R, Brdicka T, Tenen DG, Korinek V, Alberich Jorda M: β-catenin-TCF/LEF signaling promotes steady-state and emergency granulopoiesis via G-CSF receptor upregulation.Blood 2020.

Předběžná náplň práce

Hematopoetické kmenové buňky (HKB) se běžně nacházejí v G0 fázi buněčného cyklu, ve
které jsou udržovány nízkou metabolickou aktivitou pomocí glykolýzy. Při stresových situacích
však dochází k aktivaci HKB a ke zvýšené produkci krevních buněk, což může vést ke zvýšené
spotřebě energie. Nedávno jsme ukázali, že HKB reagují na pohotovostní granulopoézu (PG)
krátce po infekci pomocí transkripčního přepnutí lymfoidně-orientovaných HKB na myeloidněorientované
HKB. Zároveň jsme pozorovali, že regulační sítě, které řídí PG, jsou mnohem
složitější, než se původně předpokládalo. Zde představujeme metabolické přeprogramování z
glykolýzy na OXFOS jako nový mechanismus regulace PG, vedoucí ke zvýšené produkci
energie, při zachování funkčnosti HKB. Na základě předběžných dat předpokládáme, že
transkripční faktor C/EBPd je klíčovým hráčem jak v běžné, tak pohotovostní granulopoéze, a
může být spojen i s metabolickými adaptacemi při PG. Výsledky tohoto projektu podstatně
rozšíří naše znalosti o běžné a pohotovostní granulopoéze a zásadně posunou naše chápání
metabolismu HKB v podmínkách PG.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

Hematopoietic stem cells (HSCs) preserve their functional pool by remaining quiescent,
maintained by a low metabolic input through glycolysis. However, under stress HSCs get
activated in order to fulfill the hematopoietic demands, which may lead to higher energy
consumption. Recently, we reported that HSCs respond to emergency granulopoiesis (EG)
shortly after infection, by transcriptionally rewiring lymphoid- towards myeloid-biased HSCs.
Remarkably, we observed that the regulatory networks that control EG are much more complex
than originally anticipated. Here, we introduce metabolic reprogramming from glycolysis to
OXPHOS as a novel mechanism to sustain the increased energetic demands while preserving
stemness upon induction of EG. Next, we hypothesize that the transcription factor C/EBPd is a
key player in steady-state and EG, and could possibly be linked to these metabolic adaptations.
The results from this project will challenge our current understanding of granulopoiesis in
steady-state and emergency conditions, and greatly expand our knowledge of HSC metabolism
under EG.