Epigenetic mechanisms in the regulation of the B7-H1 and IRF-1 expression in tumour cells.
| Název práce v češtině: | Epigenetické mechanismy v regulaci exprese molekul B7-H1 a IRF-1 v nádorových buňkách. |
|---|---|
| Název v anglickém jazyce: | Epigenetic mechanisms in the regulation of the B7-H1 and IRF-1 expression in tumour cells. |
| Klíčová slova: | B7-H1, IRF-1, interferon γ, metylace DNA |
| Klíčová slova anglicky: | B7-H1, IRF-1, interferon γ, DNA methylation |
| Akademický rok vypsání: | 2011/2012 |
| Typ práce: | diplomová práce |
| Jazyk práce: | angličtina |
| Ústav: | Katedra buněčné biologie (31-151) |
| Vedoucí / školitel: | RNDr. Milan Reiniš, CSc. |
| Řešitel: | skrytý - zadáno vedoucím/školitelem |
| Datum přihlášení: | 21.11.2011 |
| Datum zadání: | 15.01.2012 |
| Datum odevzdání elektronické podoby: | 05.05.2014 |
| Datum proběhlé obhajoby: | 05.06.2014 |
| Oponenti: | doc. RNDr. Magdaléna Krulová, Ph.D. |
| Předběžná náplň práce |
| Interferon γ patří mezi významné cytokiny T pomocných lymfocytů typu 1 (Th1), které se účastní protimikrobiální imunity, jejímž důsledkem je zánětlivá odpověď v místě infekce. Dlouhodobé účinky zánětu mohou vést k poškození tkáně v místě infekce, proto je důležité imunitní odpověď regulovat. Interferon γ toto zajišťuje spuštěním exprese genů, které tlumí zánětlivou odpověď. Mezi tyto regulátory se řadí molekula B7-H1.
Je velmi dobře známo, že interferon γ také vykazuje protinádorové účinky. Po mnoha dlouholetých výzkumech se začal testovat v klinických studiích jako možný lék při léčbě melanomů. Bohužel se od těchto testů muselo předčasně opustit kvůli nevyhovujícím výsledkům. Po těchto zkušenostech začalo být zřejmé, že interferon γ může také podporovat nádorové bujení. Interferon γ aktivuje zvýšenou expresi B7-H1, která je významným činitelem při úniku nádorových buněk imunitnímu systému. Propojení mezi molekulou B7-H1 a interferonem γ je transkripční faktor nazývaný interferonem regulovaný faktor 1 (IRF-1). IRF-1 má své vazebné místo v promotoru genu B7-H1 a jeho exprese je spouštěna JAK/STAT dráhou, kterou aktivuje interferon γ. V našich předchozích pokusech jsme pozorovali schopnost interferonu γ zahájit demetylaci DNA v promotorech genů, které se účastní prezentace antigenu. Dále byla prokázána metylace DNA v promotorech genů faktorů IRF u nádorů žaludka. Díky těmto informacím jsem chtěla zjistit možnou úlohu demetylace DNA v regulaci molekuly B7-H1 po působení interferonu γ. Tato regulace by mohla být zprostředkována faktorem IRF-1. Hlubší poznání řízení exprese B7-H1 by mohlo napomoci vylepšení protinádorové imunoterapie založené na účinku interferonu γ. |
| Předběžná náplň práce v anglickém jazyce |
| Interferon γ is an important T-cell helper type 1 (Th1) cytokine involves in antimicrobial immunity. It is a part of the inflammatory immune response in the site of infection. However, for its proper function, the regulation of immunity is necessary to avoid injury of the tissue caused by long-term inflammation. While interferon γ triggers expression of proinflammatory genes, it also regulates genes which inactivate immune response. The B7-H1 molecule belongs among these inhibitory regulators.
Furthermore, antitumour effect of interferon γ is well-known as well. After extensive experiments, interferon γ was tested as an immunotherapeutic drug against melanomas in clinical trials. However, the trials had to be terminated prematurely because of unsuccessful results. It started to be clear that interferon γ could have also a protumour effect. Interferon γ upregulates the expression of B7-H1 molecule which aids tumour in escape from immunity. The B7-H1 molecule possesses a binding site for interferon regulatory factor 1 (IRF-1) in its promoter region. This IRF-1 is induced by interferon γ – JAK/STAT signalling pathway. In our previous research, we observed interferon γ induced DNA demethylation of promoters in genes that are involved in antigen presenting machinery. Additionally, DNA methylation of interferon regulatory factors was observed in different tumours. Owing to these facts, I wanted to clarify the possible role of DNA methylation of B7-H1 molecule via IRF-1 transcription factor after interferon γ treatment. The elucidation of the B7-H1 regulation might contribute to better design of anticancer immunotherapy based on interferon γ. |