Bioinformatická analýza aberací nalezených v genomech mentálně retardovaných dětí metodou SNP array

• Název práce v češtině: Bioinformatická analýza aberací nalezených v genomech ; mentálně retardovaných dětí metodou SNP array
• Název v anglickém jazyce: Bioinformatic analysis of aberrations found in genomes of mentally retarded; children using SNP arrays
• Klíčová slova: Mentální retardace, SNP array, CNV, delece, duplikace, bioinformatika
• Klíčová slova anglicky: Mental retardation, SNP array, CNV, deletions, duplications, bioinformatics
• Akademický rok vypsání: 2010/2011
• Typ práce: bakalářská práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Ústav lékařské chemie a klinické biochemie (13-352)
• Vedoucí / školitel: prof. Ing. Zdeněk Sedláček, DrSc.
• Řešitel: skrytý - zadáno vedoucím/školitelem
• Datum přihlášení: 04.01.2011
• Datum zadání: 04.01.2011
• Datum a čas obhajoby: 31.05.2011 11:30
• Datum odevzdání elektronické podoby: 08.05.2011
• Datum odevzdání tištěné podoby: 08.05.2011
• Datum proběhlé obhajoby: 31.05.2011
• Oponenti: prof. MUDr. Jan Zuna, Ph.D.

Seznam odborné literatury

1. ROPERS, Hans Hilger . Genetics of Early Onset Cognitive Impairment. Annual Review of Genomics and Human Genetics [online]. 2010, 11, 1, [cit. 2011-03-01]. Dostupný z WWW: <http://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-genom-082509-141640>.

2. GALASSO, Cinzia , et al. "Idiopathic" mental retardation and new chromosomal abnormalities. Italian Journal of Pediatrics [online]. 2010, 36, 17, [cit. 2011-03-01]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2844383/>.

3. VÍTKOVÁ, M. Integrativní speciální pedagogika.Integrace školní a sociální. Brno : Paido, 2004. 463 s. ISBN 80-7315-071-9.

4. VÁGNEROVÁ, Marie. Psychopatologie pro pomáhající profese. 3. rozšířené a přeprac. vydání. Praha : Portál, 2004. 869 s. ISBN 80-7178-802-3.

5. LEONARD , H.; WEN , X. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new millennium. Ment Retard Dev Disabil Res Rev [online]. 2002, 8, [cit. 2011-03-15]. Dostupný z WWW: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=
The%20epidemiology%20of%20mental%20retardation%3A%20challenges%20and%20opportunities%20in%20the%20new%20millennium.

6. DE VRIES, Bert B. A., et al. Diagnostic Genome Profiling in Mental Retardation. Am J Hum Genet. [online]. 2005, v.77, 4, [cit. 2011-03-20]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1275609/?tool=pubmed>.

7. MA’AYAN, Avi; GARDINER, Katheleen; IYENGAR, Ravi. The Cognitive Phenotype of Down Syndrome: Insights from Intracellular Network Analysis. NeuroRx [online]. 2006, 3, [cit. 2011-03-15]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3032589/?tool=pubmed>.

8. KOČÁREK, Eduard. Mikrodelece chromozomu 22q11 (asociace CATCH22). In Vybrané aspekty lékařské genetiky[online]. Praha : Ústav dědičných metabolických poruch (VFN v Praze), 2008 [cit. 2011-03-24]. Dostupné z WWW: <http://www.udmp.cz/elearning/sborniky_files/genetika.pdf>.


9. TEIXEIRA, MC, et al. Behavioral and cognitive phenotype of children and adolescents with Williams-Beuren Syndrome. Pro Fono [online]. 2010, 22, 3, [cit. 2011-04-28]. Dostupný z WWW: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=
S0104-56872010000300010&lng=en&nrm=iso&tlng=en>.

10. MORRIS, CA. The behavioral phenotype of Williams syndrome: A recognizable pattern of neurodevelopment. Am J Med Genet C Semin Med Genet [online]. 2010, 4, [cit. 2011-04-28]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20981771>.

11. ČALOUNOVÁ, Gabriela. Syndromy Prader-Williho a Angelmanův. In Vybrané aspekty lékařské genetiky [online]. Praha : Ústav dědičných metabolických poruch (VFN v Praze), 2008 [cit. 2011-03-24]. Dostupné z WWW: <http://www.udmp.cz/elearning/
sborniky_files/genetika.pdf>.

12. KOČÁREK, Eduard. Syndrom fragilního chromozomu X. In Vybrané aspekty lékařské genetiky [online]. Praha : Ústav dědičných metabolických poruch (VFN v Praze), 2008 [cit. 2011-03-24]. Dostupné z WWW: <http://www.udmp.cz/elearning/
sborniky_files/genetika.pdf>.

13. PANDEY , UB; PHADKE, SR; MITTAL, B. Molecular diagnosis and genetic counseling for fragile X mental retardation. Neurology India [online]. 2004, vol.52, no.1, [cit. 2011-03-24]. Dostupný z WWW: http://www.neurologyindia.com/article.asp?
issn=0028-3886;year=2004;volume=52;issue=1;spage=36;epage=42;aulast=Pandey.

14. WILLIAMSON, Sarah L; CHRISTODOULOU, John . Rett syndrome: new clinical and molecular insights. European Journal of Human Genetics [online]. 2006, no.14, [cit. 2011-03-24]. Dostupný z WWW: <http://www.nature.com/ejhg/journal/v14/n8/pdf/
5201580a.pdf>.

15. ZÁHORÁKOVÁ , D; ZEMAN, J; MARTÁSEK, P. Rett syndrome: clinical and molecular aspects. Časopis lékařů českých [online]. 2007, č.8, [cit. 2011-03-24]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17874730>.

16. GONZALES , Michael L. ; LASALLE, Janine M. . The Role of MeCP2 in Brain Development and Neurodevelopmental Disorders. CURRENT PSYCHIATRY REPORTS [online]. 2010, 2, [cit. 2011-03-24]. Dostupný z WWW: <http://www.springerlink.com/content/618v287765n70381/fulltext.pdf>.


17. SELLNER , Loryn N.; TAYLOR, Graham R. MLPA and MAPH: New Techniques for Detection of Gene Deletions. Human Mutation [online]. 2004, 5, [cit. 2011-04-06]. Dostupný z WWW: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.20035/pdf>.

18. EDELMANN, Lisa ; HIRSCHHORN, Kurt. Clinical Utility of Array CGH for the Detection of Chromosomal Imbalances Associated with Mental Retardation and Multiple Congenital Anomalies. Annals of the New York Academy of Sciences [online]. 2008, 1, [cit. 2011-04-05]. Dostupný z WWW: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1749-6632.2008.03610.x/pdf>.

19. BEJJANI, Bassem A. ; SHAFFER, Lisa G. Application of Array-Based Comparative Genomic Hybridization to Clinical Diagnostics. Journal of Molecular Diagnostics [online]. 2006, No.5, [cit. 2011-04-05]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1876176/pdf/JMD008000528.pdf>.

20. GIJSBERS, Antoinet CJ, et al. A new diagnostic workflow for patients with mental retardation and/or multiple congenital abnormalities: test arrays first. European Journal of Human Genetics [online]. 2009, 11, [cit. 2011-04-06]. Dostupný z WWW: <http://www.nature.com/ejhg/journal/v17/n11/pdf/ejhg200974a.pdf>.

21. COLELLA S, et al. QuantiSNP: an Objective Bayes Hidden-Markov Model to detect and accurately map copy number variation using SNP genotyping data. Nucleic Acids Res. 2007, 35(6):2013-25.

22. KENT, WJ, et al. The human genome browser at UCSC. Genome Res. 2002, 12(6):996-1006.

23. Database of Genomic Variants [online]. 2004, last updated: Nov 02, 2010 [cit. 2011-04-15]. Dostupné z WWW: http://projects.tcag.ca/variation/.

24. IAFRATE, AJ, et al. Detection of large-scale variation in the human genome. Nat Genet. 2004, 36(9):949-51.

25. ZHANG, J, et al. Development of bioinformatics resources for display and analysis of copy number and other structural variants in the human genome. Cytogenet Genome Res. 2006, 115(3-4):205-14.

26. FIRTH HV, et al. DECIPHER: Database of Chromosomal Imbalance and
Phenotype in Humans Using Ensembl Resources. Am J Hum Genet. 2009, 84(4):524-33.

27. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), [cit. 2011-04-15]. Dostupné z WWW: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.

28. PubMed [online]. 1996 [cit. 2011-04-15]. Dostupné z WWW: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/.

29. CHING, MS, et al. Deletions of NRXN1 (neurexin-1) predispose to a wide spectrum of developmental disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010, 153B(4): 937-47.

30. CHENG, Yingduan, et al. A novel human gene ZNF415 with five isoforms inhibits AP-1- and p53-mediated transcriptional activity.. Biochemical and Biophysical Research Communications [online]. 2006, 1, [cit. 2011-03-29]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17055453/>.

31. NOMA, Akiko; SUZUKI, Tsutomu. Ribonucleome analysis identified enzyme genes responsible for wybutosine synthesis.. Nucleic Acids Symposium Series [online]. 2006, 50, [cit. 2011-04-16]. Dostupný z WWW: http://nass.oxfordjournals.org/content/50/1/65.long.

32. VAN BON, B.W.M., et al. Further delineation of the 15q13 microdeletion and duplication syndromes: a clinical spectrum varying from non-pathogenic to a severe outcome. Journal of Medical Genetics [online]. 2009, 8, [cit. 2011-04-06]. Dostupný z WWW: <http://jmg.bmj.com/content/46/8/511.abstract>.

33. PORTNOÏ, MF. Microduplication 22q11.2: a new chromosomal syndrome. Eur J Med Genet. 2009, 52(2-3):88-93.

34. CHUANG, Louise, et al. Interstitial deletion 11(p11.12p11.2) and analphoid marker formation results in inherited Potocki-Shaffer syndrome.. American Journal of Medical Genetics Part A [online]. 2005, 2, [cit. 2011-04-18]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15666301>.

35. MORENO-DE-LUCA, Daniel, et al. Deletion 17q12 is a recurrent copy number variant that confers high risk of autism and schizophrenia.. The American Journal of Human Genetics [online]. 2010, 5, [cit. 2011-04-18]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2978962/?tool=pubmed>.


36. SLAVOTINEK, AM. Novel microdeletion syndromes detected by chromosome microarrays. Human Genetics. 2008, 124, 1, s. 1-17.

37. LORENZ, K, et al. A new type of ERK1/2 autophosphorylation causes cardiac hypertrophy. Nature medicine. 2009, 15, 1, s. 75-83.

38. SHARP, AJ, et al. A recurrent 15q13.3 microdeletion syndrome associated with mental retardation and seizures. Nat Genet. 2008, 40(3):322-8.

39. GIRIRAJAN, S; EICHLER, EE. Phenotypic variability and genetic susceptibility to
genomic disorders. Hum Mol Genet. 2010, 19(R2):R176-87.

40. WEEDA, G, et al. A mutation in the XPB/ERCC3 DNA repair transcription gene, associated with trichothiodystrophy. The American Journal of Human Genetics [online]. 1997, v.60, 2, [cit. 2011-04-01]. Dostupný z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC1712398/?tool=pubmed>.

Předběžná náplň práce

Tato práce se zabývá bioinformatickou analýzou aberací nalezených v genomech mentálně retardovaných dětí pomocí DNA čipů. V úvodní části jsou shrnuty již dobře známé poznatky o mentální retardaci. Patří sem definice mentální retardace a její klasifikace, genetické příčiny včetně nejznámějších syndromů, negenetické příčiny a v neposlední řadě laboratorní diagnostika. Vyšetření aberací u pacientů pomocí DNA čipů umožňuje získat velké množství dat během jedné analýzy, což lze považovat za výhodu, ale zároveň takové množství dat může být komplikací pro jejich vyhodnocení a interpretaci výsledků.
Analýze jsem podrobila 8 pacientů. Úkolem bylo zhodnotit nalezené aberace (delece/duplikace) z hlediska jejich kauzality pro pacientovu mentální retardaci. U mnohých aberací se ukázalo, že leží ve vysoce polymorfních oblastech chromozomů, ve kterých se změny v počtu kopií v populaci vyskytují běžně. Tyto aberace je možné vyloučit z další analýzy. Dále se u některých pacientů vyskytly aberace, které již byly dříve popsané a asociované s konkrétními mikrodelečními/mikroduplikačními syndromy a lze je považovat za kauzální. Konkrétně se jednalo o typickou 3 Mb mikroduplikaci 22q11.2, mikrodeleci 16p11.2 a exonovou deleci genu pro Neurexin 1. Tyto aberace mají jasný klinický význam. Zároveň byly také nalezeny aberace, u kterých není zcela jasný význam v rozvoji mentální retardace či autismu. Mezi tyto nejasné aberace patří mikrodelece 15q13.1-13.2 nebo mikroduplikace části chromozomu 12 nesoucí geny PTPRB a PTPRR, které musí být dále studovány. Moje práce ukazuje, že bioinformatická analýza aberací je velmi účinným nástrojem umožňujícím soustředit se na klinicky nebo výzkumně zajímavé genetické defekty. Uvádím ale také limitace tohoto přístupu a poukazuji i na další aspekty celogenomové analýzy variant v počtu kopií segmentů genomu.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

This work deals with bioinformatic analysis of genomic aberrations found in mentally retarded children using DNA microarrays. In the introductory section it summarizes the already well-known facts about mental retardation. This includes the definition of mental retardation and its classification, genetic causes, including the best-known syndromes, non-genetic causes, and laboratory diagnostics. Examination of defects in patients using DNA microarrays provides a large amount of data in a single analysis, which can be considered as an advantage, but the large quantity of data can also be a complication for the evaluation and interpretation of the results.
I focused on the analysis of 8 patients. The task was to evaluate the aberrations identified (deletions/duplications) in terms of causality for the patient's mental retardation. Many aberrations were shown to lie in highly polymorphic chromosome regions where changes in copy number are common in the population. These aberrations can be excluded from further analysis. Furthermore, some patients carried aberrations that have been previously described and associated with specific microdeletion/microduplication syndromes and can be considered causal. Specifically, it was the typical 3 Mb microduplication of 22q11.2, the 16p11.2 microdeletion and an exon deletion of the gene coding for Neurexin 1. These aberrations have a clear clinical significance. At the same time other aberrations have also been found in which the importance in the development of mental retardation or autism is not entirely clear. Among these unclear aberrations are the microdeletion of 15q13.1-13.2 or the microduplication of a part of chromosome 12 carrying the PTPRB and PTPRR genes which must be further studied. My work shows that the bioinformatic analysis of aberrations is a very effective tool to focus on clinically or scientifically interesting genetic defects. I also discuss the limitations of this approach and point to other aspects of the whole-genome analysis of variations in the number of copies of genome segments.