velikost textu

To be or not to be activated: current view on the regulation of Lck in the proximal T-cell signaling

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
To be or not to be activated: current view on the regulation of Lck in the proximal T-cell signaling
Název v češtině:
Být, či nebýt aktivován: současný pohled na regulaci Lck v signalizaci proximálních T-buněk
Typ:
Bakalářská práce
Autor:
Bc. Jan Valečka
Vedoucí:
RNDr. Dominik Filipp, CSc.
Oponent:
Mgr. Tomáš Brdička, Ph.D.
Id práce:
98930
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra buněčné biologie (31-151)
Program studia:
Speciální chemicko-biologické obory (B3912)
Obor studia:
Molekulární biologie a biochemie organismů (BMOBIBO)
Přidělovaný titul:
Bc.
Datum obhajoby:
14. 6. 2011
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Kinázy rodiny Src jsou zásadními členy mnoha signálních drah a jsou přítomné v rozličných typech buněk. Lck, člen této rodiny kináz, hraje významnou roli v iniciaci aktivace T lymfocytů. Aktivace Lck v T lymfocytech je jedním z prvních biochemických jevů, které lze po zapojení T buněčných receptorů sledovat. Kinázová aktivita Lck je regulována na několika úrovních. Závisí především na tom, zda jsou pozitivně a negativně regulující tyrosiny, které řídí strukturní konformaci a kinázovou aktivitu, fosforylovány. Již byly popsány některé kinázy a fosfatázy, které ovlivňují regulační tyrosiny Lck. Interakce s adaptorovými proteiny dále zesložiťují regulaci aktivity Lck. Zásadní roli v regulaci aktivity Lck hraje buněčné prostředí, zvláště pak membránové mikrodomény zvané lipidové rafty. Dlouho se předpokládalo, že rozeznání ligandu pomocí TCR spouští aktivaci Lck, která následně zahajuje další signalizaci. Nové poznatky vyvolávají o těchto závěrech pochyby. Ukazují totiž, že velká část Lck je v aktivovaném stavu již před spuštěním signalizace přes TCR a zůstává aktivovaná přinejmenším dalších 2 – 5 minut. Tento nový poznatek vnáší další otázky ohledně mechanismů, které (i) chrání naivní T lymfocyty před nežádoucí fosforylací způsobenou aktivní Lck a (ii) po spojení CD4 a TCR řídí přemístění Lck v membráně tak, aby se dostala ke svým fyziologickým substrátům. Po takřka dvaceti letech intenzivního výzkumu aktivace T lymfocytů tudíž stále plně nerozumíme procesu aktivace Lck. Navíc v T buněčných lymfomech a u některých autoimunitních onemocnění často nacházíme dysregulaci aktivity Lck a jejího vnitrobuněčného umístění. Objasnění molekulárních mechanismů, které regulují zajištění funkce Lck v čase a prostoru, je tedy předmětem velkého vědeckého a klinického zájmu. Tato práce shrnuje současné poznatky o rozličných způsobech regulace aktivity Lck. Jejím hlavním cílem je poskytnout stručný přehled dosavadních úspěchů a současných pokroků na poli výzkumu signalizace v T lymfocytech a vznést nové otázky ohledně dalšího směřování výzkumu v této oblasti.
Abstract v angličtině:
Src-family kinases are critical members of many signalling pathways present in many cell types. Lck, a member of this family of kinases, plays a crucial role in the initiation of T cell activation. An activation of Lck in T cells is one of the first biochemical events detectable after T cell receptor engagement. Kinase activity of Lck is regulated on several levels. Firstly, activity of Lck depends on phosphorylation status of positive and negative regulatory tyrosines that predicate structural conformation and kinase activity. Several kinases and phosphatases targeting Lck regulatory tyrosine residues have been already characterized. Another level of complexity in the regulation of Lck activity is mediated through interactions with adaptor proteins. A critical role in the regulation of Lck activity plays the cellular microenvironment, especially membrane microdomains called Lipid rafts. For a long time, it was assumed that ligand recognition by TCR triggers Lck activation what in turn initiates the downstream signalling. However this paradigm has been challenged as recent data point to the preexistence of a large fraction of Lck in activated state prior to TCR triggering and remains so during the first 2 – 5 minutes after activation. This novel finding poses new questions about the mechanisms that (i) protect resting T cells of undesired phosphorylation events by the active Lck and (ii) upon TCR/CD4 ligation, direct membrane redistribution of the activated Lck to access its physiological substrates. Thus, after nearly 20 years of intense research surrounding the T cell activation we are still far from a full understanding of Lck activation process. Moreover, the dysregulation of Lck activity and its subcellular distribution is often found in T cell lymphomas and some autoimmunities. Therefore, the elucidation of the molecular mechanisms regulating spatio-temporal aspects of delivery of Lck function represents a topic of great scientific and clinical interests. Presented thesis summarizes the current knowledge about various modes of regulation of Lck activity. Its main goal is to provide a concise overview of past achievements and recent advances in this field of lymphocyte signalling and to raise new questions pertinent to the context and directions of the future research in this field.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Bc. Jan Valečka 468 kB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Bc. Jan Valečka 24 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Bc. Jan Valečka 24 kB
Stáhnout Posudek vedoucího RNDr. Dominik Filipp, CSc. 97 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Tomáš Brdička, Ph.D. 30 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 483 kB