text size

Molecular-genetic Study of Polygenic Diseases with a Special Focus on Diabetes Mellitus

Notice: I hereby declare that I am aware that the information acquired from theses published by Charles University may not be used for commercial purposes or may not be published for educational, scientific or other creative activities as activities of person other than the author.
Title:
Molecular-genetic Study of Polygenic Diseases with a Special Focus on Diabetes Mellitus
Title (in czech):
Molekulárně genetická studie polygenních onemocnění se zvláštním zaměřením na diabetes mellitus
Type:
Rigorosum thesis
Author:
RNDr. Pavlína Čejková, Ph.D.
Thesis Id:
98051
Faculty:
Faculty of Science (PřF)
Department:
Department of Student Affairs (31-640)
Study programm:
Biology (N1501)
Study branch:
Genetics, Molecular Biology and Virology (NGEMOVI)
Degree granted:
RNDr.
Defence date:
15/02/2010
Defence result:
Pass
Language:
English
Abstract (in czech):
Mgr. Pavlína Čejková MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ STUDIE POLYGENNÍCH ONEMOCNĚNÍ SE ZVLÁŠTNÍM ZAMĚŘENÍM NA DIABETES MELLITUS Abstrakt Polygenní onemocnění s komplexní dědičností představují vzrůstající zdravotnický problém a zátěž. Cílem této práce bylo přispět ke stávajícím znalostem genetického pozadí některých komplexních chorob, konkrétně T-buněčného lymfomu střeva (ETL), typu 1 a 2 diabetes mellitus (T1D a T2D), systémového lupus erytematosus, revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy, díky čemuž by bylo možné lépe porozumět patogenezi těchto onemocnění a zlepšit jejich diagnózu, prognózu i léčbu. U ETL byla doposud známá amplifikace na chromosomu 9q zpřesněna mikrosatelitní analýzou a zúžena na oblast 9q34, kde byla pomocí kvantifikace genomické DNA metodou kvantitativní PCR potvrzena amplifikace obou kandidátních genů, ABL1 a NOTCH1. HLA typizace T1D pacientů manifestujících své onemocnění v dětském a v dospělém věku a pacientů LADA odhalila částečně rozdílné genetické predispozice, což zřejmě svědčí o odlišném působení environmentálních faktorů, jež s věkem narůstá, a alespoň částečně rozdílné imunogenetické etiologii u autoimunitního diabetes mellitus manifestovaného v dětství vs. v dospělosti. Dále, odlišné frekvence genových polymorfismů HLA a NFKBIA genů naznačují, že existují rozdíly ve vnímavosti ke dvěma typům autoimunitnímu diabetes, T1D a LADA, což napovídá o jisté míře heterogenity v rámci případů autoimunitního diabetes s nástupem v dospělosti. Analýza INS-VNTR (pomocí INS -23HphI A/T SNP) poukázala na přítomnost asociace s konkrétním znakem nemoci spíše než s onemocněním jako takovým, neboť alela A představuje rizikový faktor produkce C peptidu (~ insulinu) v β-buňkách pankreatu. IDDM1 a IDDM2 diabetické genetické lokusy se ukázaly jako nezávislé rizikové faktory. Lze tedy shrnout, že progrese tří typů autoimunitního diabetes (T1D u dětí, T1D u dospělých a LADA) je silně ovlivněna rozdílným genetickým pozadím a vlivy environmentálních faktorů modifikujících etiopatogenezi diabetu. Polymorfismus -1149 G/T PRL genu je asociován s postižením kloubů u pacientů se systémovým lupus erytematosus a pravděpodobně také hraje roli v patogenezi revmatoidní artritidy, jak naznačuje signifikantně vyšší frekvence heterozygotů mezi těmito pacienty.
Abstract:
Mgr. Pavlína Čejková MOLECULAR-GENETIC STUDY OF POLYGENIC DISEASES WITH A SPECIAL FOCUS ON DIABETES MELLITUS Abstract Polygenic diseases with complex mode of inheritance constitute an increasing public health burden. The aim of this study was to contribute to our current knowledge in genetic background of several complex diseases, namely enteropathy-type T-cell lymphoma, type 1 and type 2 diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis a psoriatic arthritis, in order to better understand the pathogenesis of the diseases with potential diagnostic, prognostic or therapeutic applications. In the ETL, previously detected gain in chromosome band 9q was further narrowed down by microsatellite analysis to 9q34, and gDNA-based quantitative PCR confirmed amplification of both, ABL1 and NOTCH1genes. HLA genotyping of T1D manifested in childhood, adult-onset T1D and LADA showed partially different genetic predispositions. This finding points out a possible role of environmental factors that increases with age, and at least partly different immunogenetic etiology between autoimmune DM manifested in children and in adults. Further, there is some evidence that T1D and LADA diabetes susceptibility may slightly differ as indicated by different frequencies of HLA and NFKBIA gene polymorphisms. This proposes some degree of heterogeneity among cases of autoimmune diabetes with adult onset. Analysis of INS-VNTR (by mean of INS -23HphI A/T SNP) polymorphism revealed trait- based rather than disease-based association since A allele seems to be a risk factor for production of C-peptide (~ insulin) by β-cells of pancreas. Furthermore, it has been shown that IDDM1 and IDDM2 diabetic loci are independent risk factors. It can be concluded that the progression of the three types of autoimmune diabetes (T1D in adults, T1D in children and LADA) is strongly influenced by different immunogenetic background and by impact of environmental factors modifying the ethiopathogenesis of diabetes. The PRL -1149 G/T polymorphism did reveal an association with joint affliction in systemic lupus erythematosus and seems to play a role in pathogenesis of rheumatoid arthritis as documented by significantly increased heterozygote frequencies in RA patients.
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis RNDr. Pavlína Čejková, Ph.D. 3.11 MB
Download Abstract in czech RNDr. Pavlína Čejková, Ph.D. 166 kB
Download Abstract in english RNDr. Pavlína Čejková, Ph.D. 93 kB
Download Defence's report Kamila Řehořová 80 kB