text size

Relaxační účinky některých donorů NO

Notice: I hereby declare that I am aware that the information acquired from theses published by Charles University may not be used for commercial purposes or may not be published for educational, scientific or other creative activities as activities of person other than the author.
Title:
Relaxační účinky některých donorů NO
Titile (in english):
Relaxing effects of some NO donors
Type:
Rigorosum thesis
Author:
Mgr. Filip Jaroš
Thesis Id:
98036
Faculty:
Faculty of Science (PřF)
Department:
Department of Biochemistry (31-250)
Study programm:
Biochemistry (N1406)
Study branch:
Biochemistry (NBIOD)
Degree granted:
RNDr.
Defence date:
12/01/2010
Defence result:
Pass
Language:
Czech
Abstract (in czech):
Naším úkolem bylo zjistit, zda látky testované na kroužcích krysích aort fungují podobně i v živém organismu, konkrétně u laboratorních potkanů, kde by měly snižovat jejich krevní tlak. V první řadě jsme zjišťovali, zda všechny testované látky ovlivňují krevní tlak potkanů, kterým jsme inhibovali NOS látkou L-NAME, známým inhibitorem tohoto enzymu. Z uvedených látek byly účinné formaldoxim, foramidoxim a acetohydroxxamova kys.. Acetonoxim a acetaldoxim byly neúčinné, a proto byly z dalších pokusů vyřazeny. Na intaktních potkanech nebyl po podání testovaných látek zaregistrován prakticky žádný pokles krevního tlaku. Menší pokles byl zaregistrován u potkanů, kteří měli zablokovanou NOS a největší aktivita testovaných látek byla nalezena u potkanů, kteří podstoupili tzv. „kompletní blokádu“ tří základních vasoaktivních systémů (renin- angiotensinového systému, sympatického nervového systému a systému oxidu dusnatého), přičemž vyřazení sympatického nervového systému eliminovalo kompenzační odpověď tohoto systému na pokles krevního tlaku, která je zprostředkována baroreflexem. Z testovaných látek byl nejúčinnější FAM. Dále jsme zkoumali vliv methylenové modře (MB) na účinky zkoumaných látek. MB byla vybrána, protože je schopna blokovat solubilní guanylátcyklasu (sGC), přes kterou působí NO. Těmito pokusy jsme si chtěli ověřit, zda zkoumané látky působí jen přes sGC nebo i jiným mechanismem. Obecně se nám potvrdilo, že všechny zkoumané látky působí nejen přes sGC, ale i jinými mechanismy. Pokusy probíhaly dvojím způsobem. V prvním jsme potkanům zablokovali jen NO-syntasu a v druhém potkani podstoupili tzv. „kompletní blokádu“. V prvním případě jsme předpokládali, že MB dokáže úplně eliminovat vliv zkoumaných látek, protože jsme předpokládali, že působí výhradně přes sGC. Z výsledků je patrné, že všechny zkoumané látky působí i jinými mechanismy než jen přes sGC, kromě jediné výjimky, kterou je FAL, u kterého sice jiné mechanismy působí, ale ovlivňují krevní tlak minimálně. V druhém případě jsme zkoumali vliv MB na účinky zkoumaných látek při „kompletní blokádě“ vasoaktivních systémů. MB dokázala omezit pokles krevního tlaku, ale i zde se ukázalo, že zkoumané látky působí na krevní tlak i jiným mechanismem. Methylenovou modří jsme dokázali, že část účinku testovaných látek na krevní tlak je přes sGC. Formamidoxim, formaldoxim a acetohydroxámová kyselina působí in vivo podobně jako in vitro na kroužky krysích aort. Formamidoxim, formaldoxim a acetohydroxámová kyselina snižují krevní tlak potkanů při blokaci endogenní tvorby NO i při tzv. „kompletní blokádě“. Látky, které působí in vivo na krevní tlak mají spíše hydrofilní charakter.
Abstract:
Abstract Several non-aromatic substituted oxime derivatives (formamidoxime, acetaldoxime, acetone oxime, acetohydroxamic acid, formaldoxime) function as vasorelaxant NO donors when added to precontracted aortic rings in vitro. This study was aimed to evaluate whether these substances posses vasodilator properties under in vivo conditions. We studied blood pressure changes elicited by administration of these compounds to conscious chronically catheterized Wistar rats in which endogenous NO synthesis was acutely inhibited by N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) pretreatment (30 mg/kg i.v.). Three of the tested substances (formaldoxime, acetohydroxamic acid and formamidoxime) induced pronounced dose-dependent blood pressure reduction which was further augmented when baroreflex operation was interrupted by ganglionic blockade (5 mg/kg pentolinium). Pretreatment of rats with methylene blue (soluble guanylate cyclase inhibitor) was used to estimate the contribution of NO to observed blood pressure lowering effects of the above compounds. Nitric oxide seems to be responsible for the entire formaldoxime-induced blood pressure decrease and for a considerable part of blood pressure changes elicited by formamidoxime. On the contrary, we did not find a significant NO contribution to blood pressure reduction caused by acetohydroxamic acid. In conclusion, our study confirmed in vivo vasodilator effects of three above mentioned compounds which were earlier demonstrated to induce in vitro vasorelaxation. It indicated a variable contribution of nitric oxide to blood pressure changes elicited by particular compounds. Substances with hydrophilic character (formamidoxime, acetohydroxamic acid, formaldoxime) were effective, whereas less hydrophilic substance (acetaldoxime) or slightly hydrophobic one (acetone oxime) were ineffective. Keywords: Blood pressure; NO-dependent vasodilation; NO-independent vasodilation; Formaldoxime; Acetohydroxamic acid; Formamidoxime
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis Mgr. Filip Jaroš 930 kB
Download Abstract in czech Mgr. Filip Jaroš 73 kB
Download Abstract in english Mgr. Filip Jaroš 81 kB
Download Defence's report prof. RNDr. Marie Tichá, CSc. 80 kB