velikost textu

Myocardial tolerance to ischemia/reperfusion injury - possible protective mechanisms

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Myocardial tolerance to ischemia/reperfusion injury - possible protective mechanisms
Název v češtině:
Odolnost myokardu k ischemicko/reperfuznímu poškození - možné ochranné mechanizmy
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Petra Mandíková
Školitel:
RNDr. Jan Neckář, Ph.D.
Oponenti:
doc. RNDr. Olga Nováková, CSc.
RNDr. Ivana Vaněčková, CSc.
Konzultant:
doc. RNDr. Jiří Novotný, DSc.
Id práce:
96348
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra fyziologie (31-152)
Program studia:
Fyziologie živočichů (P1521)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
8. 7. 2015
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
Srdce, kardioprotekce, ischemicko/reperfuzní poškození, hypoxie, reaktivní formy kyslíku, oxid dusnatý
Klíčová slova v angličtině:
Heart, cardioprotection, ischemia/reperfusion injury, hypoxia, reactive oxygen species, nitric oxide
Abstrakt:
ABSTRAKT Ischemická choroba srdeční představuje hlavní příčinu mortality v České republice a v dalších ekonomicky vyspělých zemích světa. Účinky ischemické choroby srdeční bývají připisovány patologickým změnám vyvolaným její akutní formou, infarktem myokardu. Tato disertační práce se pokusila přispět k celosvětové snaze o hlubší porozumění mechanismů, které by dokázaly ochránit srdce před důsledky ischemicko/reperfuzního (I/R) poškození. Disertační práce je založena na čtyřech publikacích - zatímco první tři jsou přijaté do tisku, čtvrtá se nachází v recenzním řízení. V první studii jsme prokázali úlohu oxidu dusnatého (NO) v mechanismu účinku chronické hypoxie (CH). Zjistili jsme, že exogenně zvýšená dostupnost NO stejně jako inhibice fosfodiesterázy typu 5 vede ke zvýšené ischemické toleranci srdcí normoxických i chronicky hypoxických potkanů. Účinky obou zásahů nebyly aditivní, což napovídá o zapojení signalizace spojené s NO v kardioprotektivním účinku CH. Druhá studie pokračovala ve studiu molekulárních mechanismů spojených s kardioprotekcí vyvolanou CH. Ukázali jsme, že protektivní efekt CH na velikost infarktu je spojen se zvýšenou koncentrací tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a TNF-α receptoru R2. Ve třetí studii jsme sledovali účinek dexrazoxanu (DEX), dosud jediného klinicky schváleného léku k prevenci poškození myokardu vyvolaného chronickým podáváním antracyklinů, na I/R poškození. Ukázali jsme úzkou škálu dávek, které byly schopné potlačit ischemické a reperfuzní arytmie na modelu izolovaného perfundovaného srdce. Na druhou stranu pouze nejvyšší dávka snížila velikost infarktu na modelu I/R poškození srdce in situ. Kardioprotekce vyvolaná DEX nebyla spojena se sníženým oxidačním stresem, který byl považován za hlavní příčinu kardiotoxicity vyvolané působením antracyklinů a I/R poškození. Ve čtvrté studii jsme neprokázali vliv analogu epoxyeikosatrienových kyselin na krevní tlak ani velikost infarktu u potkanů s Goldblattovskou hypertenzí - modelu lidské renovaskulární hypertenze. Hypertenzní potkani však neočekávaně prokázali menší velikost infarktu. Závěrem lze říci, že jsme prostudovali komponenty molekulární signalizace vedoucí ke kardioprotekci vyvolané CH. Dále jsme popsali účinky exogenních látek s potenciálním prospěšným dopadem na ischemický myokard. Všechny tyto nálezy mohou být užitečné při vývoji nových terapeutických strategií, které by dokázaly ochránit srdce před důsledky akutního I/R poškozením.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Ischemic heart disease is the leading cause of death and disability worldwide. The effects of ischemic heart disease are usually attributable to the detrimental effects of acute myocardial ischemia/reperfusion (I/R) injury. The aim of the thesis was to contribute to current effort to clarify the basis of mechanisms that could save the heart from I/R injury. The whole thesis is based on four studies; while the first three are published, the fourth one has been under revision. In the first study, we proved the involvement of nitric oxide (NO) in the cardioprotective mechanism of chronic hypoxia (CH). We described that exogenously increased availability of NO as well as inhibition of phosphodiesterase type 5 led to increased myocardial tolerance of normoxic and chronically hypoxic rats. The effects of both interventions were not additive, suggesting that NO is included in cardioprotective signaling of CH. Second study continued in investigating molecular mechanisms underlying cardioprotection induced by CH. We showed that infarct size-limiting effect of adaptation to CH was accompanied by increased myocardial concentration of tumor-necrosis factor alpha (TNF-α) and TNF-α receptor R2. In the third study, we examined the effect of dexrazoxane (DEX), the only clinically approved drug against anthracycline-induced cardiotoxicity, on I/R injury. We found a narrow dose range that could supress ischemic and reperfusion arrhythmias in isolated perfused hearts, while only the highest dose of DEX reduced infarct size in open-chest rats. Surprisingly, DEX-mediated cardioprotection was not associated with the decrease in oxidative stress, which had been believed as a major cause of anthracycline- induced cardiotoxicity as well as I/R injury. In the last study, epoxyeicosatrienoic acid analog exhibited neither cardioprotective nor blood pressure-lowering effect in two-kidney, one-clip Goldblatt hypertensive rats, a model resembling human renovascular hypertension. Unexpectedly, we found an infarct size-limiting effect in untreated hypertensive rats. In conclusion, this thesis provided new findings in the field of experimental cardiology. We examined components of molecular signaling pathways leading to cardioprotection provided by CH and described the effects of exogenous drugs with possible beneficial impact on the ischemic myocardium. All these findings could be useful for development of new strategies for protecting the heart against acute I/R injury.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Petra Mandíková 1.12 MB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Petra Mandíková 3.2 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Petra Mandíková 73 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Petra Mandíková 50 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Petra Mandíková 609 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Olga Nováková, CSc. 135 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Ivana Vaněčková, CSc. 182 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 435 kB