text size

Polymer carriers for nuclear medicine

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Title:
Polymer carriers for nuclear medicine
Title (in czech):
Polymerní nosiče pro nukleární medicínu
Type:
Dissertation
Author:
Mgr. Ondřej Sedláček, Ph.D.
Supervisor:
Mgr. Martin Hrubý, Ph.D.
Opponents:
doc. Ing. Stanislav Smrček, CSc.
Ing. Zdeňka Sedláková, CSc.
Thesis Id:
93955
Faculty:
Faculty of Science (PřF)
Department:
Department of Physical and Macromolecular Chemistry (31-260)
Study programm:
Macromolecular Chemistry (P1405)
Study branch:
-
Degree granted:
Ph.D.
Defence date:
04/03/2015
Defence result:
Pass
Language:
English
Keywords (in czech):
nosičové systémy pro léčiva, nukleární medicína, radiotherapie, radiodiagnostika
Keywords:
drug delivery systems, nuclear medicine, radiotherapy, radiodiagnostics
Abstract (in czech):
Abstrakt: V rámci této disertační práci byl vyvinut a studován nový polymerní systém pro cílený transport a řízené uvolné uvolňování DNA-interkalátoru nesoucího radionuklid jód- 125. Radioizotopy emitující Augerovy elektrony (např. jód-125 nebo indium-111) jsou studovány jako nový prostředek léčby onkologických onemocnění. Pro zajištění jejich protinádorové účinnosti musí být dopraveny do těsné blízkosti DNA, kde působí její dvouřetězcové zlomy vedoucí ke smrti buňky. Tento typ terapie může být vylepšen spojením s polymerními systémy pro cílený transport léčiv. DNA interkalátory se osvědčily jako efektivní cílení Augerových zářičů do DNA. Proto byly připraveny a charakterizovány nové radiojodované deriváty DNA-interkalátoru elipticinu. Tyto sloučeniny byly navázány na kopolymer N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu s úzkou distribucí molárních hmotností pomocí kysele štěpitelného hydrazonového můstku. Chemická struktura spojky hraje zásadní roli pro biologickou efektivitu systému, proto byla optimalizována pro maximální stabilitu při pH 7,4 (pH krevní plazmy), zatímco v mírně kyselém prostředí endozómu po internalizaci do buňky bude radiojodovaný biologicky aktivní interkalátor uvolněn velmi rychle ze svého polymerního nosiče. Interkalační schopnost aktivní jodované látky byla potvrzena titracemi roztokem DNA, zatímco její rychlá internalizace do buněčného jádra byla potvrzena konfokální mikroskopií. Protože polymerní konjugáty obsahující hydrazonovou vazbu se ukázaly nestabilní za podmínek standardních radiojodací, elipticinový interkalátor byl nejprve radioaktivně označen pomocí jododestannylace a následně navázán na polymerní nosič hydrazonovou vazbou. In vivo experimenty na myších s 4T1 prsním nádorem prokázaly významné prodloužení délky přežívání při léčbě polymerním radiokonjugátem ve srovnání s neléčenými kontrolami. Volný radiojodovaný interkalátor byl také účinný, avšak méně než polymerní systém. Klíčová slova: Elipticin, polymerní konjugáty, PHPMA radioterapie, Augerovy elektrony, hydrazonová vazba, jód-125.
Abstract:
Abstract: In the thesis, we developed and studied a novel polymer delivery system for the DNA-intercalator bearing radioisotope iodine-125. Auger electrons emitting radioisotopes (such as iodine–125 or indium-111) are a potentially effective cancer treatment. Their use as an effective cancer therapy requires that they will be transported within close proximity of DNA, where they induce double-strand breaks leading to the cell death. This type of therapy may be even more beneficial when associated with drug delivery systems. The DNA intercalators proved to be effective carriers for the delivery of Auger electron emitters into DNA. Therefore, the new radioiodinated DNA-intercalating ellipticinium derivatives were synthesized and characterized. These compounds were linked to N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer with narrow molecular weight distribution via acid-sensitive hydrazone linker. The structure of the linker plays a crucial role in the biological effectivity of the delivery system, so it was optimized to be stable at pH 7.4 (representing the pH of blood plasma), whereas in slightly acidic pH in endosomes after the cell internalization, the radioiodine-containing biologically active intercalator is rapidly released from its polymer carrier. The intercalating ability of the active compound was determined by titration with a DNA solution while its fast cell nuclear internalization was proven by confocal microscopy. Because the hydrazone conjugates showed incompatibility with the standard radioiodination conditions, the intercalator was first radiolabeled by iododestannylation procedure, followed by the polymer conjugation. In vivo experiments on mice with 4T1 murine breast cancer resulted in a statistically significant increase in the survival time of mice treated with the polymer radioconjugate. The free radioiodinated intercalator was also shown to be effective, but in a less extent than the polymer conjugate. Keywords: Ellipticine, polymer conjugates, drug delivery systems, PHPMA, radiotherapy, Auger electrons, hydrazone bond, iodine-125
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis Mgr. Ondřej Sedláček, Ph.D. 782 kB
Download Attachment to the thesis Mgr. Ondřej Sedláček, Ph.D. 6.51 MB
Download Abstract in czech Mgr. Ondřej Sedláček, Ph.D. 26 kB
Download Abstract in english Mgr. Ondřej Sedláček, Ph.D. 8 kB
Download Autoreferat / doctoral thesis summary Mgr. Ondřej Sedláček, Ph.D. 521 kB
Download Opponent's review doc. Ing. Stanislav Smrček, CSc. 97 kB
Download Opponent's review Ing. Zdeňka Sedláková, CSc. 1.41 MB
Download Defence's report 1.13 MB