velikost textu

Targeting mitochondria to overcome resistance of breast cancer to therapy

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Targeting mitochondria to overcome resistance of breast cancer to therapy
Název v češtině:
Mitochondrie jako cíl při rezistenci rakoviny prsu k terapii
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Bc. Kateřina Prokopová
Školitel:
prof. Ing. Jiří Neužil, CSc.
Oponenti:
prof. MUDr. Radek Špíšek, Ph.D.
prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D.
Id práce:
93864
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra buněčné biologie (31-151)
Program studia:
Imunologie (P1517)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
22. 11. 2016
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
Rakovina prsu, rakovinné kmenové buňky, dýchací řetězec, HER2, respirační superkomplexy, reaktivní sloučeniny kyslíku.
Klíčová slova v angličtině:
Breast cancer, cancer stem cells, electron transport chain, HER2, respiratory supercomplexes, reactive oxygen species.
Abstrakt:
ABSTRACT (CZ) Nádory jsou heterogenní a sestávají z několika buněčných populací. Populace buněk, se schopností iniciovat nádor je známá jako rakovinné kmenové buňky (RKB). Rakovinné buňky s kmenovými vlastnostmi a se zvýšenou rezistencí k protirakovinné léčbě, jsou nejvíce postiženy při zásahu do mitochondriální respirace, což koncept RKB spojuje s deregulovanou bioenergetikou. V souladu s tím bylo prokázáno, že funkční elektron transportní řetězec (ETC) je nezbytný pro vznik nádoru. Exprese onkogenu HER2 v rakovině prsu je spojována s rezistencí k léčbě a byla též spojena s regulací mitochondriální funkce. Proto jsme zkoumali možnost, zda manipulací s mitochondriální bioenergetikou prostřednictvím narušení ETC je možné eliminovat buněčné populace rezistentní vůči zavedené léčbě, jako jsou RKB a buňky exprimující HER2. Zjistili jsme, že buňky a nádory s vysokou expresí HER2 vykazují zvýšenou respiraci přes komplex I a mají více respiračních superkomplexů (SK). Tyto buňky jsou citlivé k látce MitoTam (mitochondriálně cílený derivát tamoxifenu), která působí jako inhibitor komplexu I a narušuje SK. MitoTam překonává rezistenci k tamoxifenu a snižuje metastatický potenciál buněk s vysokou expresí HER2. Zvýšená citlivost buněk exprimujících HER2 k látce MitoTam je závislá na mitochondriální frakci HER2. Další protirakovinná látka narušující ETC, MitoVES, účinně eliminuje RKB rakoviny prsu a prostřednictvím potlačení příjmu tryptofanu v RKB, vede k vystavení RKB imunitnímu systému. V závěru můžeme konstatovat, že mitochondriálně cílené látky ovlivňující ETC působí pomocí několika mechanismů, jež jsou v kombinaci schopné překonat rezistenci rakoviny prsu k terapii.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT (EN) Tumours are heterogeneous and consist of multiple populations of cells. The population of cells with tumour-initiating capability is known as cancer stem cells (CSC). Cells with increased stemness properties and elevated resistance to anti-cancer treatment have been shown to be highly affected upon decline of mitochondrial respiration, linking the concept of CSCs to deregulated bioenergetics. Consistently, functional electron transport chain (ETC) is crucial in tumorigenesis. Expression of HER2 oncogene, associated with resistance to treatment in breast cancer, has been connected with regulation of mitochondrial function. We therefore investigated the possibility that manipulation of mitochondrial bioenergetics via disruption of ETC eliminates the conventional therapy-resistant populations of tumour, such as CSCs and HER2high cells. We demonstrate that HER2high cells and tumours have increased complex I-driven respiration and increased assembly of respiratory supercomplexes (SC). These cells are highly sensitive to MitoTam, a novel mitochondria-targeted derivative of tamoxifen, acting as a CI inhibitor and SC disruptor. MitoTam was able to overcome resistance to tamoxifen, and to reduce the metastatic potential of HER2high cells. Higher sensitivity of HER2high cells to MitoTam is dependent on the mitochondrial fraction of HER2. Another ETC disrupting anti-cancer agent MitoVES efficiently eliminates breast CSCs and, via suppression of tryptophan uptake machinery in CSC, exposes CSCs to the immune system. In summary, we show that mitochondrially targeted agents directed at ETC act by several mechanisms that in combination are able to overcome resistance of breast cancer to therapy.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Bc. Kateřina Prokopová 12.63 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Bc. Kateřina Prokopová 151 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Bc. Kateřina Prokopová 85 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. Radek Špíšek, Ph.D. 324 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D. 311 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 186 kB