velikost textu

Génová terapia CML: experimentálne vakcíny proti bcr-abl-transformovaným bunkám

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Génová terapia CML: experimentálne vakcíny proti bcr-abl-transformovaným bunkám
Název v angličtině:
Gene Therapy of CML: Experimental Vaccines against Bcr-abl-transformed Cells
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Vincent Lučanský, Ph.D.
Školitel:
prof. MUDr. Vladimír Vonka, DrSc.
Oponenti:
RNDr. Kateřina Roubalová, CSc.
RNDr. Milan Reiniš, CSc.
Id práce:
93198
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra genetiky a mikrobiologie (31-140)
Program studia:
Molekulární a buněčná biologie (P1515)
Obor studia:
Molekulární a buněčná biologie (XMOL)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
22. 6. 2010
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Slovenština
Abstrakt:
Abstrakt Chronická myeloidná leukémia (CML) je zhubná choroba, charakterizovaná myeloproliferačnou klonálnou expanziou hematopoietickej kmeňovej bunky. Má priamu kauzálnu súvislosť so vznikom takzvaného Philadelpského chromozómu a následnou produkciou jeho špecifického chimérneho produktu, proteínu BCR-ABL. Oblasť spoja BCR-ABL je unikátnou sekvenciou, čo z neho robí tumor špecifický antigén. V súčasnosti dominuje liečbe CML imatinib mesylát, ktorý je veľmi dobre tolerovaný a oproti iným terapeutikám výrazne predlžuje život. Bohužiaľ nie je schopný CML úplne vyliečiť. Jediným potenciálne liečebným prístupom je v súčasnosti transplantácia kostnej drene, ktorá je však spojená s relatívne vysokou úmrtnosťou, navyše je prístupná iba menšine pacientov. Za týchto okolností je pochopiteľná potreba vývoja relatívne bezpečnej liečby, ktorá by bola prístupná všetkým pacientom. Takou to liečbou by mohla byť imunoterapia. Na našom pracovisku sme vyvinuli a na myšom modely testovali niekoľko typov DNA vakcín založených na sekvencii fúzneho génu. Išlo o vakcíny nesúce sekvencie, kódujúce buď celý proteín BCR-ABL, alebo 25 aminokyselinovú oblasť spoja BCR-ABL pripojenú k rozličným produktom adjuvantných génov, ďalej o vakcíny nesúce sekvencie, kódujúce jednotlivé úseky BCR-ABL, alebo o zmesi týchto vakcín. Zatiaľ čo plazmid nesúci sekvenciu, kódujúcu celý proteín BCR-ABL navodil imunitnú odpoveď, plazmidy nesúce fragmenty génu bcr-abl, kódujúce 25 aminokyselinový úsek pripojený k adjuvantným génom (HSP70, CP, L2CP a GUS), ako aj plazmidy nesúce sekvencie, kódujúce fragmenty BCR-ABL zlyhali pri navodzovaní imunitnej odpovede. Niektoré z vakcín, založených na zmesiach plazmidov navodili signifikantnú ochranu, iné nie. Na základe získaných výsledkov môžme zhrnúť, že fúzna oblasť BCR-ABL nie je v nami použitom modelovom systéme schopná navodiť ochranu proti podaným nádorovým bunkám. Za navodenie ochrany proti nádorovým bunkám zodpovedá imunitná reakcia proti niekoľkým epitopom, ktoré sú lokalizované v oblasti ABL.
Abstract v angličtině:
Abstract Chronic myeloid leukemia is malignant disease characterized by myeloproliferative clonal expansion of hematopoietic stem cell. It is causally associated with the formation of the so called Philadelphia chromosome and production of its specific product, the chimeric BCR-ABL protein. The amino acid sequence of the fusion region is unique, implying that the BCR-ABL protein carries tumor specific antigen. Currently imatinib mesylate dominates the treatment of CML. It is well tolerated and when compared to the other drugs used, it prolongs the life expectancy significantly. Unfortunately, it is not capable to cure the disease. The only potentially curative approach nowadays is the bone marrow transplantation; however, it is connected with a relatively high morbidity and mortality. Moreover, it is available only to a minority of the patients. Under these circumstances the need for the development of a relatively safe and generally available treatment is understandable. Immunotherapy could be such a treatment. Several experimental vaccines based on BCR-ABL sequence were developed and tested in mice in our institute. The DNA vaccines used were carrying sequences coding for the whole BCR-ABL protein, or for 25 amino acids long junction region (these DNA sequences were fused with adjuvant genes such as HSP70, CP, L2CP and GUS), or for fragments of BCR-ABL protein and for various mixtures of these fragments. While plasmid carrying the whole bcr-abl gene was capable of inducing protection against the challenge with the tumor cells, plasmids carrying the gene fragment coding for 25 amino acids long fusion region and plasmids carrying the gene fragments coding for portions of the BCR-ABL protein failed to do so. Some of the vaccines based on mixtures of plasmids carrying the fragments of the gene coding for the BCR-ABL protein were capable of eliciting significant protection against challenge and some were not. Based on the results obtained, we can conclude that the junction region of BCR-ABL protein is not capable of inducting protective immune response, at least in our model system. Protection against challenge induced by the whole bcr-abl gene was based on immune response against several epitopes located in ALBportion of the fusion protein.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Vincent Lučanský, Ph.D. 15.35 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Vincent Lučanský, Ph.D. 181 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Vincent Lučanský, Ph.D. 163 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Kateřina Roubalová, CSc. 55 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Milan Reiniš, CSc. 212 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 695 kB