velikost textu

Aliphatic polyester-based nanoparticles as drug delivery systems

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Aliphatic polyester-based nanoparticles as drug delivery systems
Název v češtině:
Alifatické nanočástice polyester na bázi například systémy podávání léků
Typ:
Disertační práce
Autor:
Alessandro Jäger, Ph.D.
Školitel:
RNDr. Petr Štěpánek, CSc.
Oponenti:
doc. RNDr. Jan Sedláček, Dr.
doc. Ing. Antonín Sikora, CSc.
Id práce:
90880
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra fyzikální a makromol. chemie (31-260)
Program studia:
Fyzikální chemie (P1404)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
14. 10. 2015
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
paclitaxel, doxorubicin, biodegradovatelný polyester, systémy pro dopravu léčiv, pHPMA, rozptyl světla.
Klíčová slova v angličtině:
paclitaxel, doxorubicin, biodegradable polyester, drug delivery systems, PHPMA, light scattering
Abstrakt:
SOUHRN Nanočástice vytvořené z biodegradovatelných polymerů jsou považovány za jeden z nejslibnějších systémů pro transport léčiv při biolékařských aplikacích. Tato disertační práce je proto zaměřena na syntézu a charakterizaci nových biodegradovatelných alifatických kopolyesterů PBS/PBDL (poly(butylen sukcinát-co-butylen dilinoleát) pro cílenou dopravu léčiv. Tyto polymery byly použity pro přípravu sférických nanočástic (poloměr < 60 nm) s úzkou distribucí rozměrů pomocí jednokrokové metody nanoprecipitace bez přítomnosti povrchově aktivních látek. Rozměr vytvořených polymerních nanočástic bylo možno řídit v požadovaném rozsahu volbou koncentrace polymeru, výběrem organického rozpouštědla, použitím směsi organických rozpouštědel nebo nastavením teploty a iontové síly. Optimalizací těchto parametrů bylo možno připravit nanočástice s rozměry menšími než 100 nm, výhodou tohoto postupu je možnost přípravy ve velkých množstvích. Struktura nanočástic byla podrobně charakterizována rozptylovými technikami a transmisní elektronovou mikroskopií. Kombinace statického a dynamického rozptylu světla ukázala, že nanočástice jsou porézní a tedy jejich interní struktura není kompaktní. Zachycení vody v pórech nanočástice zajišťuje na jedné straně jejich stabilitu, na druhé straně umožňuje rychlou degradaci, která byla sledována rozměrově vylučovací chromatografií. Do nanočástic byla enkapsulována protinádorová léčiva paklitaxel a doxorubicin v množství 7% respektive 5% (wléčivo/wpolymer). Enkapsulace a uvolňování léčiva má vliv na vnitřní strukturu nanočástic, která bez léčiva obsahuje velké množství vody. Řízené uvolňování doxorubicinu závisí na pH, je rychlejší ve slabě kyselém prostředí. Biologické testy na buňkách ukázaly, že samotné nanočástice nejsou toxické zatímco nanočástice obsahující doxorubicin vykazovaly významnou cytostatickou účinnost na T-buněčný lymfom EL4. Pokrytím těchto hydrofobních PBS/PBDL nanočástic neimunogenním a netoxickým hydrofilním polymerem pHPMA poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidem) pak vzniká alternativní systém k nosičům léčiv schválených FDA a založených na polyesterových nanočásticích pokrytých polyethylenoxidem. Klíčová slova: paclitaxel, doxorubicin, biodegradovatelný polyester, systémy pro dopravu léčiv, pHPMA, rozptyl světla. 3
Abstract v angličtině:
Abstract Nanoparticles from biodegradable polymers are considered one of the most promising systems for biomedical application as drug delivery systems. Therefore, the synthesis and characterization of a new aliphatic biodegradable copolyester named PBS/PBDL (poly(butylene succinate-co- butylene dilinoleate)) intended to the application as drug delivery system is reported in the thesis. Surfactant-free biodegradable and narrowly distributed, nanosized spherical particles (RH < 60 nm) have been produced from the biodegradable material by applying a single-step nanoprecipitation protocol. The size of the generated polymer nanoparticles (PNPs) could be controlled by adjusting the polymer concentration, the choice of organic solvent, mixing different organic solvents or by changing temperature and ionic strength. By optimizing such parameters sub-100 nm uniform PNPs can be produced through this methodology including the advantage and ability to scale-up production. The nanoparticles structure was characterized in detail by employing a variety of scattering techniques and transmission electron microscopy (TEM). Combined static light scattering (SLS) and dynamic light scattering (DLS) measurements suggested that the nanoparticles comprise a porous core conferring them a non-compact characteristic. Their porosity enables water to be entrapped which is responsible for their pronounced stability and relatively fast degradation as followed by size exclusion chromatography (SEC). The polymeric nanoparticles could be loaded with the hydrophobic antitumoral drug paclitaxel (PTX) and doxorubicin (DOX) with a drug loading content of ~ 6– 7% wdrug/wpolymer and ~ 5% wdrug/wpolymer, respectively. The drug encapsulation and release modifies the inner structure of the nanoparticles, which holds a large amount of entrapped water in the drug-free condition. The controlled DOX release is pH-dependent and faster under slightly acidic conditions and the cell viability experiments demonstrated that the drug-free NPs are non- toxic, whereas the DOX-loaded NPs exert in vitro cytostatic efficacy on EL4 T cell lymphoma. Finally, the successful coverage of the hydrophobic PBS/PBDL NPs by the non-immunogenic and non-toxic hydrophilic N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer makes them an alternative to the biodegradable FDA-approved polyester and PEG-shielded nanoparticles for biomedical application as drug delivery systems. Keywords: paclitaxel, doxorubicin, biodegradable polyester, drug delivery systems, PHPMA, light scattering
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Alessandro Jäger, Ph.D. 3.24 MB
Stáhnout Příloha k práci Alessandro Jäger, Ph.D. 5.61 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Alessandro Jäger, Ph.D. 28 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Alessandro Jäger, Ph.D. 17 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Alessandro Jäger, Ph.D. 452 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Jan Sedláček, Dr. 19 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Ing. Antonín Sikora, CSc. 166 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 972 kB