velikost textu

Využití reakcí zprostředkovaných přechodnými kovy v  syntéze biologicky aktivních derivátů estronu

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Využití reakcí zprostředkovaných přechodnými kovy v  syntéze biologicky aktivních derivátů estronu
Název v angličtině:
Transition metal complexes catalyzed synthesis of biologically active estrone derivatives
Typ:
Disertační práce
Autor:
Ing. Eva Prchalová, Ph.D.
Školitel:
prof. RNDr. Martin Kotora, CSc.
Oponenti:
prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc.
doc. RNDr. Jan Hlaváč, Ph.D.
Id práce:
90626
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
16. 9. 2016
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Předkládaná dizertační práce se týká přípravy a využití nových ligandů na bázi estronu, které selektivně inhibují některé enzymy ze skupiny 17β-hydroxysteoid dehydrogenáz (17βHSD). Sloučeniny, které selektivně regulují aktivitu 17βHSD a nejsou estrogenní, mohou být účinnou složkou farmaceutických prostředků, a to zejména prostředků využitelných pro diagnostiku a léčbu estrogen-dependentních typů onemocnění. V předešlých letech se podařilo v laboratořích mého školitele prof. Kotory připravit různě substituované deriváty steroidních látek, které se vyznačovaly zajímavými biologickými vlastnostmi. Na základě získaných zkušeností bylo rozhodnuto o přípravě C-15 derivátů estronu. Jedná se totiž o skupinu látek, která není příliš prozkoumána, a takové deriváty by mohly být potenciálně zajímavými biologicky aktivními sloučeninami. Byla vyvinuta metoda pro přípravu C-15 derivátů estronu. Jako vhodný výchozí materiál pro celou syntézu byl zvolen komerčně dostupný estron. Ten bylo nejprve potřeba převést na reaktivnější meziprodukt, chráněný estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on. Konjugovanou adicí vinylmagnesiumbromidu na tento enon byla připravena výchozí látka pro další reakce, 15β-vinylestron. Pomocí zkřížené metateze 15β-vinylestronu s vhodnými terminálními olefiny bylo připraveno značné množství C-15 derivátů estronu s perfluoralkylovými, alifatickými i aromatickými postranními řetězci. Vybrané nenasycené deriváty byly otestovány jako ligandy estrogenních receptorů a také enzymů 17βHSD. Na základě získaných biologických dat byla navržena jednoduchá modifikace látek, redukce dvojné vazby v postranním řetězci. Tato zdánlivě nepatrná změna ve struktuře studovaných látek vedla k podstatnému zlepšení všech sledovaných biologických parametrů a udala směr, kterým se ubíraly další modifikace steroidního skeletu. Výsledkem celé studie je několik nanomolárních inhibitorů 17βHSD1, jejichž estrogenicita i cytotoxicita jsou zanedbatelné. Vybraný derivát estronu byl zkoumán také v pilotních in vivo studiích na myších modelech. Konkrétně se jednalo o určení maximální tolerované dávky (MTD), pilotní farmakokinetickou studii a také in vivo ověření nízké estrogenicity látky. Ukázalo se, že testovaná sloučenina je zvířaty velmi dobře tolerována a u žádného z nich nezpůsobila smrt. Pitvy testovacích myší neukázaly žádné viditelné patologické změny. Z farmakokinetické studie vyplynulo, že testovaný derivát estronu přechází v dostatečném množství do krevního oběhu. In vivo ověření estrogenicity potvrdilo, že látka nemá estrogenní efekt na estrogen-dependentní tkáně testovaných zvířat.
Abstract v angličtině:
Abstract This thesis relates to the preparation and use of new non-estrogenic ligands selective for certain types of the 17β-hydroxysteroid dehydrogenase superfamily (17βHSD). Such nonestrogenic compounds, which selectively regulate the activity of 17βHSD are believed to offer new solutions in endocrine therapy, diagnosis and treatment of estrogen-dependent types of diseases. In recent years in the laboratories of my supervisor prof. Kotora differently substituted steroid derivatives with interesting biological properties were prepared. Based on the gained experiences, it was decided to prepare C-15 estrone derivatives. Such compounds are mostly unexplored, and therefore they might be a new class of interesting biologically active compounds. A method was developed for the preparation of C-15 estrone derivatives. Estrone, the starting material for the synthesis, was first converted to the appropriate intermediate, protected estra-1,3,5(10),15-tetraene-17-one. Conjugate addition of vinylmagnesium bromide to this enone yielded the starting material for further reactions, 15β-vinylestrone. Cross metathesis of 15β-vinylestrone with suitable terminal olefins provided large series of C-15 estrone derivatives with perfluoroalkylated, aliphatic and aromatic side chains. Selected unsaturated derivatives were tested as ligands for estrogen receptors and enzymes 17βHSD. On the basis of the biological data it has been proposed a simple modification, reduction of the double bond in the side chain. This ostensibly small change in the structure of the studied compounds has led to a rapid improvement of their biological parameters and gave direction to further modifications of the steroid skeleton. The main result of the study is a series of nanomolar inhibitors of 17βHSD1 whose estrogenicity and cytotoxicity is negligible. Selected estrone derivative has also been studied in pilot in vivo studies in murine models: the test for determining the maximum tolerated dose (MTD), pilot pharmacokinetic studie and in vivo verification of the low estrogenicity. It turned out that the tested compound is well tolerated by animals and none of them died in the course of all studies. Autopsies of mice showed no gross pathological changes. From pharmacokinetic studies revealed that the tested compound passes in sufficient amounts into the bloodstream. In vivo validation of estrogenicity confirmed that the substance has no estrogenic effect on estrogen-dependent tissues.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Ing. Eva Prchalová, Ph.D. 4.03 MB
Stáhnout Příloha k práci Ing. Eva Prchalová, Ph.D. 147 kB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Ing. Eva Prchalová, Ph.D. 154 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Ing. Eva Prchalová, Ph.D. 152 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Ing. Eva Prchalová, Ph.D. 1.05 MB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc. 313 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Jan Hlaváč, Ph.D. 275 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 543 kB