velikost textu

Příprava biologicky aktivních látek s chinazolinovým skeletem

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Příprava biologicky aktivních látek s chinazolinovým skeletem
Název v angličtině:
Synthesis of biologically active compounds with quinazoline scaffold
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Ondřej Štěpánek, Ph.D.
Školitel:
prof. RNDr. Martin Kotora, CSc.
Oponenti:
doc. Ing. Josef Hájíček, CSc.
prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc.
Id práce:
90625
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
22. 1. 2016
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Předkládaná dizertační práce byla vypracována v rámci výzkumu inhibitorů skládání kapsidy viru HIV-1. Bylo prokázáno, že 2,4-disubstituované deriváty chinazolinu tento proces dokážou inhibovat jak v rámci kompetitvního biochemického testu založeného na technologii AlphaScreen, tak i v tkáňových kulturách. Hlavním cílem práce byla příprava výše zmiňovaných chinazolinů, na základě hodnot IC50 získaných při biochemických testech následně navrhnout a připravit nové kandidáty s vyšší aktivitou, a také se pokusit zvýšit rozpustnost těchto jinak nedostatečně rozpustných sloučenin. Takovéto disubstituované chinazoliny jsou poměrně dobře přístupné z komerčně dostupných derivátů kyseliny anthranilové, které jsou pomocí kondenzačních reakcí převedeny na příslušný chinazolin-4(3H)-on. V rámci této práce byly využívány dvě metody pro přípravu chinazolin-4(3H)-onů: reakce anthranilamidů s aromatickými acylchloridy poskytovaly 2-arylamidobenzamidy, jejichž následná cyklizace v bazickém prostředí vedla k derivátům 2-arylchinazolin-4(3H)-onu; reakce esterů kyseliny anthranilové s aromatickými nitrily, kterouž bylo možné požadovaný chinazolin-4(3H)-on získat v jednom reakčním kroku. Chlorace 2-arylchinazolin-4(3H)-onů pomocí POCl3 poté vedla k derivátům 2-aryl-4-chlorchinazolinu jakožto klíčovým intermediátům. Nukleofilní substituce těchto 4-chlor derivátů aromatickými i alifatickými aminy pak poskytovala kýžené N-substituované- 2-arylchinazolin-4-aminy. Nejběžnější metodou nukleofilní substituce byla kysele katalyzovaná reakce, kterou doplňovala reakce za bazických podmínek – vhodná zejména v případě nereaktivních stericky bráněných anilinů. Výše popsanou metodikou byla připravena řada cílených knihoven N-substituovaných- 2-arylchinazolin-4-aminů, jejichž schopnost inhibovat skládání virové kapsidy HIV-1 byla ověřována v biochemickém testu (AlphaScreen) a v některých případech i v tkáňových kulturách. Příprava látek, výtěžky reakcí, orientační hodnoty rozpustnosti a výsledky biochemických testů těchto sloučenin jsou diskutovány v rámci předkládané dizertační práce.
Abstract v angličtině:
Abstract This thesis concludes my contribution to research of HIV-1 capsid assembly inhibitors. It has been shown that 2,4-disubstituted quinazoline derivatives are able to inhibit this process both, in competitive biochemical assay based on the AlphaScreen technology as well as in tissue cultures. The main objective of the work was to prepare the aforementioned quinazolines, to design and prepare new candidates with higher activity based on results of biochemical tests, and also to try to increase the solubility of otherwise poorly soluble compounds. Disubstituted quinazolines are relatively easily accessible from the commercially available anthranilic acid derivatives. These are converted to the corresponding quinazolin- 4(3H)-ones by the condensation reactions. In this work, two methods were used for the preparation of quinazolin-4(3H)-ones: reaction of acyl chlorides with aromatic anthranilamides provided 2-arylamidobenzamides whose subsequent cyclisation under basic conditions led to derivatives of 2-arylquinazolin-4(3H)-one; reaction of anthranilic acid esters with aromatic nitriles, which afforded desired quinazolin-4(3H)-one in one reaction step. Chlorination of 2-arylquinazolin-4(3H)-ones using POCl3 then led to 2-aryl-4- chloroderivatives as key intermediates. Nucleophilic substitution of 4-chloroderivatives by aromatic and aliphatic amines then provided desired N-substituted-2-arylquinazolin-4-amines. The most common method of nucleophilic substitution was acid-catalyzed reaction. The complementary method was run under basic conditions – particularly suitable in the case of non-reactive sterically hindered anilines. A number of focused libraries of N-substituted-2-arylquinazolin-4-amines were prepared by the methodology described above. Ability of these compounds to inhibit HIV-1 capsid assembly was tested in a biochemical assay (AlphaScreen) and some compounds were tested in tissue culture assays, too. Synthesis of the compounds, reaction yields, their approximate solubility and the results of biochemical tests of these compounds are discussed within the thesis.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Ondřej Štěpánek, Ph.D. 5.7 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Ondřej Štěpánek, Ph.D. 71 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Ondřej Štěpánek, Ph.D. 50 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Ondřej Štěpánek, Ph.D. 905 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Ing. Josef Hájíček, CSc. 1.41 MB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc. 333 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 656 kB