velikost textu

Akceleranty transdermální permeace: Studie vlivu struktury na akcelerační účinek.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Akceleranty transdermální permeace: Studie vlivu struktury na akcelerační účinek.
Název v angličtině:
Transdermal Permeation Enhancers: Study of Structure-activity Relationships.
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Michal Novotný, Ph.D.
Školitel:
Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D.
Oponenti:
Doc. PharmDr. Milan Nobilis, CSc.
prof. PharmDr. Miloslava Rabišková, CSc.
Id práce:
89535
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
Bioorganická chemie (DB4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
21. 9. 2010
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Permeační akceleranty slouží k usnadnění prostupu léčiv přes kůži do systémové cirkulace či přilehlých tkání. Tato doktorská práce přímo navazuje na výsledky předchozích studií naší pracovní skupiny a věnuje se potenciálním permeačním akcelerantům dvou odlišných chemických skupin: derivátům dikarboxylových kyselin a Transkarbamu 12 a jeho analogům. Hlavním cílem bylo studovat vztahy mezi strukturou a účinkem těchto akcelerantů a přispět k objasnění mechanismu jejich účinku. Nejprve jsem se zabýval studiem strukturních vztahů u derivátů dikarboxylových kyselin. Připravil jsem sérii látek odvozených od kyseliny maleinové, fumarové, jantarové, (2R,3R)-vinné a meso-vinné. Schopnost těchto sloučenin urychlit prostup modelového léčiva theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky byla studována pomocí in vitro permeačních experimentů ve Franzových difuzních celách. Bylo zjištěno, že jednořetězcové amfifilní molekuly jsou mnohem účinnějšími akceleranty než odpovídající dvouřetězcové sloučeniny. Nejaktivnější látka celé série – monododecylester kyseliny maleinové (derivát s cis-dvojnou vazbou), vykázal významně větší schopnost urychlit přestup theofylinu přes kůži v porovnání s příslušným trans-derivátem. Dále bylo zjištěno, že aktivita látek s jednoduchou vazbou (derivátů kyseliny jantarové) je silně závislá na donorovém médiu. U diastereoizomerních sloučenin odvozených od kyselin (2R,3R)-vinné a meso-vinné nebyl v této práci pozorován významný rozdíl v urychlovacích schopnostech. Druhá část mé práce je věnována Transkarbamu 12, což je vysoce účinný, širokospektrý, netoxický a nedráždivý permeační akcelerant. Z chemického hlediska jde o dvouřetězcový amonium-karbamát vznikající reakcí dodecylesteru 6-aminohexanové kyseliny s oxidem uhličitým. Nejprve byla připravena série izomerů Transkarbamu 12. Zjistili jsme, že aktivita těchto sloučenin je přímo závislá na poloze esterové skupiny v molekule. Dále jsme vyslovili hypotézu, že mechanismus účinku transkarbamů je pravděpodobně duální. Část jejich aktivity je spjatá se solí karbámové kyseliny a/nebo s jejím rozkladem v mírně kyselém prostředí stratum corneum za uvolnění oxidu uhličitého. Překvapivě jsme však zjistili, že vzniklé amonium-chloridy mají vlastní urychlovací schopnost a přispívají tak k celkové aktivitě transkarbamů. Dále byly popsány závislosti účinku Transkarbamu 12 na pH donorového média, které byly v souladu s touto hypotézou. Na základě jeho vlivu na permeaci dvou rozdílných léčiv a elektrickou impedanci kůže jsme zjistili, že Transkarbam 12 ovlivňuje několik rozdílných cest léčiva přes stratum corneum. Tyto poznatky budou v budoucnu využity k cílenému návrhu nových účinnějších akcelerantů transdermální permeace léčiv.
Abstract v angličtině:
Abstract Permeation enhancers are compounds that promote drug flux into systemic circulation or adjacent tissues. This doctoral thesis follows our previous results and aims at studying two different groups of potential permeation enhancers: dicarboxylic acid derivatives and analogues of Transkarbam 12. The main purpose of my work was to study the structure- activity relationships in these permeation enhancers and to contribute to the elucidatation of their mechanism of action. The first part of my work was focused on derivatives of dicarboxylic acids. Series of enhancers based on maleic, fumaric, succinic, tartaric and meso-tartaric acids were prepared. The enhancing activity of these compounds was investigated in vitro in Franz diffusion cells using theophylline as a model drug and porcine skin. The single-chain amphiphiles were markedly more effective than the double-chain ones. The most active enhancer, monododecyl maleate, that is a cis- derivative, was a more potent enhancer than its respective trans- isomer. Furthermore, the activity of similar succinates, i.e. compounds having a single bond, strongly depended on the donor vehicle. No difference between diastereoisomeric tartaric and meso-tartaric acid derivatives was found. The second part of my work dealt with Transkarbam 12, an ammonium carbamate formed by the reaction of dodecyl 6-aminohexanoate with carbon dioxide, which is a highly active, broad-spectrum, nontoxic, and nonirritant transdermal permeation enhancer. First, a series of Transkarbam 12 isomers was prepared. It was found that their activity highly depends on the position of the ester group. Furthermore, we hypothesized that trankarbams probably act by a dual mechanism: a part of their activity is associated with the carbamic acid salt and/or its decomposition in the acidic stratum corneum releasing carbon dioxide. Surprisingly, the ammonium esters thereby released are active enhancers as well and contribute to the overall activity of trankarbams. Furthermore, pH-dependent effects of Transkarbam 12 were described, which were in agreement with the above hypothesis. The effects of this enhancer on the permeation of two different drugs and on the skin electrical impedance suggested that Transkarbam 12 influences more drug penetration pathways through the stratum corneum. These findings will be used in a more rational design of novel transdermal permeation enhancers.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Michal Novotný, Ph.D. 1.83 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Michal Novotný, Ph.D. 71 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Michal Novotný, Ph.D. 49 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. 123 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. PharmDr. Milan Nobilis, CSc. 187 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. PharmDr. Miloslava Rabišková, CSc. 145 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc. RNDr. Věra Klimešová, CSc. 122 kB