velikost textu

Quantum Chemical Approach for In Silico Drug Design

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Quantum Chemical Approach for In Silico Drug Design
Název v češtině:
Kvantově chemické pojetí návrhu léčiv
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Adam Pecina, Ph.D.
Školitel:
prof. Ing. Pavel Hobza, DrSc.
Oponenti:
doc. Mgr. Martin Kabeláč, Ph.D.
prof. doc. RNDr. Mgr. Rüdiger Ettrich, Ph.D.
Id práce:
87301
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra fyzikální a makromol. chemie (31-260)
Program studia:
Modelování chemických vlastností nano- a biostruktur (P1415)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
29. 2. 2016
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Abstrakt Výpočetní metody jsou nedílnou součástí moderního farmaceutického výzkumu. Počítačový návrh léčiv si klade za cíl snížit čas a náklady spjaté s vývojem léčiva a také detailněji porozumět vazbě inhibitoru k danému biologickému cíli. Kvůli komplikovanosti biologických systémů a potřebě správného popisu nekovalentních interakcí nutných k molekulárnímu rozpoznávání je přesnost běžně používaných molekulově mechanických (MM) metod na hraně spolehlivosti. Na druhou stranu zde vzrůstá tendence používání kvantově mechanických (QM) metod v různých fázích vývoje léčiv díky rostoucím výpočetním možnostem. Tato disertační práce se zabývá aplikací kvantově mechanických metod pro věrný popis mezimolekulových komplexů a jejich interakcí. Tato práce zahrnuje osm původních publikací rozdělených do tří témat a doprovodný text, jenž si klade za cíl zdůraznit některé závěry plynoucí z této práce. V první řadě je vysoce přesnými kvantově mechanickými metodami studována povaha neklasických nekovalentních interakcí, tzv. vazebné interakce pomocí sigma díry. Síla a původ halogenové, chalkogenové a pniktogenové vazby v modelových systémech z rozšířených databází molekul jsou zkoumány přesnou metodou vázaných klastrů (CCSD(T)/CBS) a symetricky adaptovanou poruchovou teorií (SAPT). Druhá část se věnuje třem farmaceuticky důležitým proteinům, a to HIV-1 protease, sekretované aspartátové protease a karbanhydrase, a ukazuje výhody aplikace opravených DFT a semiempirických (SQM) metod na protein-ligandové komplexy spjaté s přenosy protonu, s ionty kovů a s neobvyklými molekulami jakými jsou borany. Strukturní vlastnosti, jež jsou experimentálně (krystalograficky) nedosažitelné, a zásadní vazebné rozdíly inhibitorů jsou zde odhaleny hybridním QM/MM přístupem. Následně je SQM skórovací funkce, jež kvantitativně správně popisuje všechny typy nekovalentních protein- ligandových interakcí, adaptována pro virtuální prohledávání databází sloučenin (tzv. „virtual screening“). Spolehlivost tohoto fyzikálního „SQM/COSMO“ filtru je testována na čtyrech nepříbuzných netriviálních protein-ligandových systémech. V této poslední části mé disertační práce je ukázáno, jak tento „SQM/COSMO“ filtr předčí osm standardně používaných skórovacích funkcí a jak tedy může být efektivním nástrojem pro zpřesňování v pozdějších fázích virtuálního prohledávání.
Abstract v angličtině:
Abstract Computational approaches have become an established and valuable component of pharmaceutical research. Computer-aided drug design aims to reduce the time and cost of the drug development and also to bring deeper insight into the inhibitor binding to its target. The complexity of biological systems together with a need of proper description of non-covalent interactions involved in molecular recognition challenges the accuracy of commonly used molecular mechanical methods (MM). There is on the other side a growing interest of utilizing quantum mechanical (QM) methods in several stages of drug design thanks to increased computational resources. This doctoral thesis’s topic is the QM-based methodology for the reliable treatement of intermolecular interactions. It consists of eight original publications devided into three topics and an accompanying text that aims to emphasize selected outcomes of the work. Firstly, the nature of nonclassical non-covalent interactions - so called σ-hole bonding - is studied by high-level QM methods. The strength and origin of halogen-, chalcogen- and pnicogen bonded model systems in extended datasets are accurately explored by coupled cluster QM method (CCSD(T)/CBS) and symmetry adapted perturbation theory (SAPT). The second part is devoted to three pharmaceutically important protein targets, i.e. HIV-1 protease, secreted aspartic protease and carbonic anhydrase, and shows benefits of corrected DFT and semiempirical quantum mechanical (SQM) methods used in protein- ligand complexes involving proton-transfer phenomena, metal ions and unusual compounds such as boranes. A hybrid QM/MM approach unveils here the features of the structure that are not accessible to the crystallographic experiment and explains fundamental differences in the binding modes of inhibitors. Finally, SQM-based scoring function that describes quantitatively all types of non-covalent protein–ligand interactions is simplified for virtual screening of compound libraries. The reliability of this physics- based SQM/COSMO filter is tested on four unrelated difficult-to-handle protein-ligand systems. In this last part of the thesis it is shown how the SQM/COSMO filter outperforms eight standardly used scoring functions and thus may become an effective tool for accurate medium-throughput refinement in later stages of virtual screening.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Adam Pecina, Ph.D. 9.5 MB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Adam Pecina, Ph.D. 19.49 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Adam Pecina, Ph.D. 120 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Adam Pecina, Ph.D. 150 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Adam Pecina, Ph.D. 2.36 MB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Mgr. Martin Kabeláč, Ph.D. 761 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. doc. RNDr. Mgr. Rüdiger Ettrich, Ph.D. 815 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 674 kB