velikost textu

Defensins and autoimmunity: emerging alpha-defensin based model to study mechanisms underpinning autoimmune processes

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Defensins and autoimmunity: emerging alpha-defensin based model to study mechanisms underpinning autoimmune processes
Název v češtině:
Defensiny a autoimunita: Nový model využívající alfa-defensiny pro studium mechanismů autoimunitních dějů
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Aleš Neuwirth, Ph.D.
Školitel:
RNDr. Dominik Filipp, CSc.
Oponenti:
doc. RNDr. Jan Černý, Ph.D.
prof. MUDr. Jaroslav Michálek, Ph.D.
Id práce:
86314
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra buněčné biologie (31-151)
Program studia:
Imunologie (P1517)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
20. 9. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
Diabetes, defensiny, centrální tolerance, autoimunita,eosinifily
Klíčová slova v angličtině:
Diabetes, defensins, central tolerance, autoimmunity, eosinophils
Abstrakt:
Abstrakt Základní vlastností imunitního systému je jeho schopnost rozlišit tělu „vlastní“ tkáně od „cizích“, patogenních struktur. Na zajištění tolerance vůči tělu vlastním strukturám se podílejí mechanismy jak centrální (probíhající v primárních lymfatických orgánech), tak periferní tolerance. Selhání centrální tolerance v thymu tedy poruchy odstranění autoreaktivních T- lymfocytů vede posléze k jejich uvolnění na periferii. Je známo, že tato skutečnost napomáhá vzniku celé řady autoimunit. Nezanedbatelnou součást humorální vrozené imunity tvoří α-defensiny, velmi účinné baktericidní peptidy. Jsou známy dvě skupiny α-defensinů-myeloidní, vyskytující se převážně v neutrofilech a enterické, produkované zvláštním typem střevních tzv. Panethových buněk. Prezentovaná data poukazují na spojitost defensinů a jejich buněčného zdroje s průběhem dvou autoimunitnich chorob, diabetu 1. typu a tzv. APECED syndrom (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy). V prvním případě výsledky odhalují přítomnost transkripčně aktivních eosinofilů produkujících α-defensiny v thymu u diabetických potkanů. Aktivované eosinofily exprimující α-defensiny byly také detekovány v kapilární krvi u pacientů s diabetem, přičemž tento fenomén se netýkal eosinofilů získaných od zdravých jedinců. Dále výsledky mikročipové analýzy provedené v souvislosti s diabetem ukázaly výrazně odlišnou expresi řady imunitně relevantních genů u skupiny zdravých příbuzných prvního stupně diabetických pacientů oproti skupině zdravých jedinců. Další předložená studie spojuje vznik T1D u jednovaječných čtyřčat s předcházející enterovirovou nákazou. Na základě výše uvedených skutečností tedy nyní získáváme nový pohled na molekulární a buněčné mechanismy lidského diabetu. Nejnovější získaná data pak ukazují jasnou souvislost mezi AIRE-dependentní produkcí enterických defensinů v thymu v tzv. medulárních epiteliálních buňkách (mTECs) a udržováním střevní homeostázy. Tato skutečnost se také odráží v přítomnosti defensin-specifických autoprotilátek v séru APECED pacientů, mající mutaci v AIRE genu. Tito pacienti zároveň trpí gastrointestinálními klinickými příznaky. Závěrem lze uvést, že naše výsledky poprvé definují buňky produkující α-defensiny v thymu a poukazují na jejich úlohu v centrální toleranci. Za produkci myeloidních α-defensinů jsou zodpovědné eosinofily, zatímco exprese enterických α-defensinů je závislá na mTEC.
Abstract v angličtině:
Abstract   The process of immune “self-nonself discrimination” is of utmost importance for the survival of all species as the biodestructive force of immune system can be directed towards the host as much as to pathogens. Thus, to shift this balance towards the latter, T cells bearing self- recognizing receptors are removed in the thymus (central tolerance) or their reactivity is harnessed through various additional mechanisms in periphery (peripheral tolerance). If the selfreactive T cells are not deleted and persist in the body, the regulation of self-tolerance can be breached, leading to the onset of autoimmunity. Presented thesis revolved around α-defensins, very effective bactericidal peptides that represent an important part of humoral innate immunity. There are two types of α-defensins: myeloid, expressed predominantly in neutrophils, and enteric, synthesized by intestinal Paneth cells. Data presented inhere are first to characterized the involvement of α-defensin- expressing cells in two types of autoimmune diseases, insulin-dependent diabetes mellitus (T1D) and autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED). The former relates to the identification of transcriptionally activated myeloid α-defensin- expressing eosinophils present in the thymus of diabetes prone rat. In addition, a new insight into molecular and cellular mechanisms underlying the development of T1D is provided based on our two original observations: (i) the presence of activated eosinophils with high level of myeloid α-defensins mRNAs in capillary blood of patients with T1D but not in the controls; and (ii) a comparative microarray analysis which established a distinct “default” setting of expression of several innate immune genes gene in the group of first-degree relatives of patients with T1D. In addition, a case study linked the onset of T1D in monozygotic quadruplets with enteroviral infection. The last set of data revealed a previously unknown mechanistic link between the AIRE-mediated expression of enteric α-defensins in the medulary thymic epithelial cells (mTECs) and immune homeostasis of the small intestine. Consequently, APECED patients with inactivated mutations in AIRE are seropositive for anti- defensin autoantibody and clinically manifest several gastrointestinal symptoms. In conclusion, our data for the very first time characterize two distinct types of α-defensin- expressing thymic cells and provide the evidence for the involvement of myeloid α-defensin- expressing eosinophils and enteric a-defensins-expressing mTECs in distinct mechanisms of central tolerance.  
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Aleš Neuwirth, Ph.D. 10.06 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Aleš Neuwirth, Ph.D. 53 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Aleš Neuwirth, Ph.D. 60 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Aleš Neuwirth, Ph.D. 1.19 MB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Jan Černý, Ph.D. 139 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. Jaroslav Michálek, Ph.D. 93 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 714 kB