velikost textu

Regulatory mechanisms of WNT signalling

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Regulatory mechanisms of WNT signalling
Název v češtině:
Molekulární mechanismy regulace signální dráhy WNT
Typ:
Disertační práce
Autor:
RNDr. Vendula Pospíchalová, Ph.D.
Školitel:
RNDr. Vladimír Kořínek, CSc.
Oponenti:
prof. MUDr. Jan Trka, Ph.D.
Mgr. Josef Bryja, Ph.D.
Id práce:
84941
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra buněčné biologie (31-151)
Program studia:
Imunologie (P1517)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
19. 6. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
signální dráha Wnt, beta-katenin, regulace, HIC1, Dazap2, TROY, ligandy Wnt, posttranslační modifikace, gene-targeting, rakovina, epigenetické umlčování genové exprese, biologická role, cílové geny.
Klíčová slova v angličtině:
Wnt signalling, beta-catenin, regulation, HIC1, Dazap2, TROY, Wnt ligands, posttranslational modifications, gene-targeting, cancer, epigenetic silencing of gene expression, biological role, target genes.
Abstrakt:
AB BSTRAKT T Signální drá Wnt je jednou z h S áha hlavních cest mezibuněěčné komun nikace zajiš šťujících úspěšno embryog ou genezi, regen neraci tkání a homeost mnohob í tázi buněčných organismů. Mutace . v této siignální dráz tudíž ved ke vznik vrozený vad a rů ze dou ku ých ůzných onem mocnění, př ředevším rakovin ny. β β-katenin je hlavním vnitrobuněč e v čným prostředníkem ka anonické siggnalizace Wnt (tzv. W signaliz zace Wnt/β--katenin). V nestimulov vaných buňk kách je konncentrace β-kkateninu ud držována na velm nízké ú mi úrovni neustálou degr radací za pomoci multiproteinoového kommplexu a transkrip cílovýc genů pro neprobí pce ch oto íhá. Naopak po vazbě ligandu W na rece k, ě Wnt eptorový komplex je degrad x lex ován a hladi β-kateni stoupá. β-katenin následně dační kompl inaktivo ina inu n vstupuje do jádra, kde vytváří komplexy s transkrip e y pčními faktory rodiny TCF/LEF, pro tuto dráhu sppecifickými a spouští tak expresi cílových ge Signáln dráha Wn je na všec svých i, t enů. ní nt ch úrovních regulován celkově až stovkou r na a různých fak ktorů. P Podkladem pro předkkládanou di ráci jsou čtyři odborn články a dosud isertační pr né nepublik kovaná dat jež mají za cíl lé ta, épe porozum regulac signální dráhy Wn První mět ci nt. publikac se zaměř na pořa posttrans ce řuje adí slačních úprav ligandů Wnt. Druh článek po ů hý ojednává o poziti ivním vlivu jaderné bílkoviny D u b Dazap2 na hladinu sig h gnalizace W Wnt/β-katenin. Třetí studie c charakterizu protein TROY jak nový inh uje ko hibitor signální dráhy Wnt v km menových buňkách střevního epitelu exp h primujicích LGR5. Poslední publik kace popisu proces vytvoření uje v dvou m myších kmen s cílenou změnou v genu Hic1 Tyto myš umožňují studovat roli genu nů u 1. ši í r Hic1 in vivo. Závěr rečná kapitola obsahuj nepubliko je ované údaje o dynamic jaderných tělísek e ce HIC1, o interakci p polypeptidu HIC1 se č u členy signál dráhy Wnt, o novýc cílových genech lní W ých h transkrip pčního repr resoru HIC1 a v neposl 1 lední řadě o důsledku podmíněné z p ztráty genu Hic1 ve střevním epitelu, c má za následek ne m což n esprávnou diferenciaci sekrečních buněk a následně d i h n zvýšeno citlivost k rakovinné ou ému bujení. V Věřím, že n naše výsled přispěly k objasně regulace této zákla dky y ění e adní signáln dráhy ní řídící vý ývoj živočic chů.
Abstract v angličtině:
AB BSTRACT T T Wnt si The ignalling pa athway is o of the major signa transduct one m al tion cascades in all multicellular o organisms ensuring s successful embryogen nesis, regen neration an tissue nd meostasis. A hom Accordingly mutations in the pat y, s thway lead to birth def fects and to various o dise eases, most notably can ncer. β β-catenin is a central mediator of canonical Wnt signall s m f W ling (also ca β-catenin alled Wnt/β sign ated cells β-catenin is being constantly destabilize by a nalling). In unstimula n ed multiprotein c complex and degraded in the pro d d oteasome. Unlike in th presence of Wnt U he e liga ands when t they engage their recep e ptors, degrad embles, β-catenin is dation comp disasse plex stab bilized and translocates to the nucleus to serve as a co-act d t a ctivator of Lef/Tcf tran nscription f factors and to drive th transcrip he ption of Wn target ge nt β-catenin enes. Wnt/β sign nalling is tig ghtly regula at vario levels by as many as hundred p ated ous a proteins. T thesis is based on four origin articles and unpublished data t This n nal that aim to increase the knowledge of the reg e gulation of the Wnt signalling pathway. Th first pub f s p he blication focu uses on seq quential posttranslation process nal sing of the Wnt ligand The nex article ds. xt disc cusses the positive ro of nucle protein Dazap2 in determinat ole ear n ation of the Wnt/β- e cate enin signall ling outcom The third study repo TROY as a novel negative modulator me. d orts m of t Wnt pa the athway whic reduces the levels of Wnt sign ch o nalling in L LGR5-positi stem ive cell of intest ls tinal epithelium. Final lly, the last issue dep picts genera ation of tw gene- wo targ geted mouse strains that enable st tudying the role of Hic1 in vivo. The last ch e hapter of the thesis des scribes unpublished da on the nature of HIC1 bodi ata ies, HIC1 physical eraction wit members of the Wn pathway, novel targ genes an consequences of inte th s nt , get nd con nditional Hi deletion in the inte ic1 n estinal epith helium whic results in mis-regul ch n lation of secretory cell t types and en nhanced tum mourigenesi is. I conclusi In ion, our fin ndings contr ributed to the field of regulation of a fund t f n damental sign nalling path hway in dev velopment an disease. and
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce RNDr. Vendula Pospíchalová, Ph.D. 10.65 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce RNDr. Vendula Pospíchalová, Ph.D. 77 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky RNDr. Vendula Pospíchalová, Ph.D. 70 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce RNDr. Vendula Pospíchalová, Ph.D. 3.46 MB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. Jan Trka, Ph.D. 190 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Josef Bryja, Ph.D. 158 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 763 kB