velikost textu

Architektura regulační sítě metabolismu

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Architektura regulační sítě metabolismu
Název v angličtině:
The architecture of regulatory network of metabolism
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Jan Geryk, Ph.D.
Školitel:
prof. RNDr. Jaroslav Flegr, CSc.
Oponenti:
doc. RNDr. Fatima Cvrčková, Dr.
RNDr. David Šafránek, Ph.D.
Id práce:
84336
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra filosofie a dějin přírodních věd (31-107)
Program studia:
Teoretická a evoluční biologie (P1526)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
22. 1. 2013
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
metabolická síť, regulační síť metabolismu, teorie grafů, alosterické regulace enzymů, modularita
Klíčová slova v angličtině:
metabolic network, regulatory network of metabolism, graph theory, alosteric regulation of enzymes, modularity
Abstrakt:
Abstrakt Předkládaná disertační práce se zabývá modularitou metabolických sítí a především architekturou regulační sítě metabolismu, která reprezentuje přímé regulační interakce mezi metabolity a enzymy. V první práci se zabývám problematikou tzv. "modularity measure", což je kvantitativní míra modularity sítě používaná pro účely identifikace modulů. Bylo zjištěno, že při maximalizaci této veličiny v síti může dojít k chybnému sloučení dvou jednoznačne vyjádřených modulů v jeden. Maximální velikost modulu u kterého existuje riziko, že je tvořen dvěma moduly je známa jako rozlišovací limit modularity measure. V mé první práci je tento rozlišovací limit zobecněn, což umožňuje nahlédnout jeho podstatu v použití nulového modelu. Zároveň je zde ukázáno, že riziko chybného sloučení existuje i v případě větších modulů, než bylo uváděno v původní práci. Druhá práce je zaměřena na otázku, jak se změní modularita metabolické sítě E.coli po přidání regulačních vazeb. Bylo zde ukázáno, že modularita mírně nicméně signifikantně vzroste, zaměříme-li se na modulární jádro sítě. Identifikované moduly jsou funkčně interpretovatelné jako regulačně autonomí části metabolismu. Zvýšení modularity vzhledem k nulovému modelu lze považovat za nepřímý důsledek potřeby lokální regulace některých částí metabolické sítě. Vznik zpětnovazebné regulace na krátkou vzdálenost zvýší lokálně hustotu hran a může tedy přispět i k celkové asymetrii v distribuci hran sítě a v důsledku toho ke zvýšení modularity. Poslední práce se zaměřuje na regulační kanalizaci metabolických cest. Zobecňuje tak pozorování specifické regulační struktury jednoho modulu identifikovaného v předchozí práci. Auto-kanalizace je definována z topologického hlediska jako potenciál metabolické cesty tlumit reakce odbočující z této cesty a zároveň netlumit vlastní aktivitu. Tento potenciál je realizován existencí inhibičních regulačních vazeb vedoucích od metabolitů produkovaných metabolickou cestou k reakcím, které odbočují z této metabolické cesty. V předkládané práci bylo ukázáno, že reálná regulační síť vykazuje signifikantně vyšší auto-kanalizaci metabolických cest než randomizované soubory regulačních sítí. Současně zde bylo prokázáno, že reakce odbočující z metabolické cesty jsou často inhibovány metabolitem, jež je produktem jiné cesty, začínající odbočující reakcí a tento metabolit neinhibuje žádnou z reakcí původní cesty. Absence inhibice původní cesty je selektována pravděpodobně proto, že by mohla zamezovat produkci jiných metabolitů závislých na aktivitě původní cesty. Signifikance studovaných vlastností regulační sítě metabolismu E.coli vzhledem k nulovým modelům naznačuje, že jsou projevem evolučních adaptací regulačního systému. Potvrzuje se tak očekávání, že topologie regulační sítě by měla být do značné míry optimalizovaná a zároveň se otevírájí nové možnosti dalšího výzkumu.
Abstract v angličtině:
Abstract The thesis focus on the modularity of metabolic network and foremost on the architecture of regulatory network representing direct regulatory interactions between metabolites and enzymes. I focus on the "modularity measure" in my first work. Modularity measure is quantitative measure of network modularity commonly used for module identification. It was showed that algorithms using this measure can produce modules that are composed of two clearly pronounced sub-modules. Maximum size of module for which there is a risk that is is composed of two sub-modules is called resolution limit of modularity measure. In my first work I generalize resolution limit of modularity measure. The generalized version provide insight to the origin of resolution limit in the null-model used by modularity measure. Moreover it is showed that the risk of omitting of sub-modular structures applies for bigger modules than mentioned in the original publication. The second work is focused on the question how does the modular structure of E. coli metabolic network change if we add regulatory interactions. I find that the modularity of modular core of network slightly increase after regulatory edges addition. The modularity increase is significant with respect to randomized ensemble of regulatory networks. Identified modules contains many regulatory feedbacks and due to them are functionally interpretable. The higher modularity of combined network which respect to the null-model can be viewed as a consequence of the need of local feedback regulation in selected parts of metabolic network. Emergence of feedback regulation on short distance increase local edges density and can also increase asymmetry in edge density distribution and as a consequence modularity of the network. Last work focus on the regulatory canalization of metabolic paths. The regulatory canalization is a generalization of the specific regulatory structure observed within one module identified in our previous work. Auto-canalization is defined from the topological point of view as a potential of metabolic path to inhibit reactions branching-out of this path and at the same time leave the path unaffected by this inhibition. This potential is realized by inhibitory interactions between metabolites produced by the path and reactions branching out of this path. I showed that real regulatory network of E. coli exhibit significantly increased auto-canalization of metabolic paths which respect to randomized counterpart. Moreover it was showed that reactions branching out of the metabolic path are typically inhibited by the metabolite which is produced by another simple pathway starting in the out-branching reaction and at the same time the inhibitory metabolite does not inhibits any reaction within the main path. The absence of inhibitory effect on the main path is probably selected, because saturated state of one out-branching pathway does not guarantee that other out-branching pathways are also saturated and potential inhibition of the main pathway can prevent production of other metabolites whose synthesis depend on the main pathway. The significance of the studied properties of the regulatory network implies evolutionary adaptations imprinted on the topological scale. The results confirm expectation of optimized topology of regulatory network and open new ways for further research.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Jan Geryk, Ph.D. 2.39 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Jan Geryk, Ph.D. 46 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Jan Geryk, Ph.D. 31 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Fatima Cvrčková, Dr. 341 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. David Šafránek, Ph.D. 348 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 774 kB