velikost textu

Využití couplingových reakcí k syntéze potenciálně biologicky aktivních látek.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Využití couplingových reakcí k syntéze potenciálně biologicky aktivních látek.
Název v angličtině:
Use of Coupling Reactions in the Synthesis of Potentially Biologically Active Compounds.
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Filip Hessler, Ph.D.
Školitel:
prof. RNDr. Martin Kotora, CSc.
Oponenti:
prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc.
prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D.
Id práce:
84210
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
28. 2. 2014
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Tato práce je rozdělena na tři části, v nichž je popsána syntéza různých druhů potenciálně biologicky aktivních látek s použitím reakcí zprostředkovaných komplexy přechodných kovů. 1. Sloučeniny přírodních či biologicky aktivních látek s ferrocenem mají často zajímavé účinky. Vzhledem k tomu bylo rozhodnuto o přípravě nové steroidní látky s potenciálním účinkem proti buňkám rakoviny prsu – ferrocenestronu. Tato sloučenina je prvním steroidem s integrovaným ferrocenem místo aromatického kruhu A. I když je známo několik konjugátů ferrocenu a steroidů, ještě nebyla připravena látka obsahující ferrocen přímo ve steroidním skeletu. Při syntéze byly využity reakce katalyzované přechodnými kovy, nejdříve pro vytvoření substituovaného chirálního ferrocenu a jeho následnými přeměnami byl získán enantiomerně čistý produkt. Použitými postupy byly například oxidativní adice s navazující alkylací zprostředkovaná zirkonocenem, cross-coupling katalyzovaný komplexem palladia, enynová metathese katalyzovaná karbenovou sloučeninou ruthenia a hydrogenace dvojných vazeb za použití heterogenního palladiového katalyzátoru. Nakonec byla použita selektivní oxidace pomocí palladiového katalyzátoru a následná redukce boranem pro změnu konfigurace na základním skeletu. 2. C-Deoxyribosidy jsou látky v nichž je vazba mezi cukernou složkou a bází nahrazena stabilní, nehydrolyzovatelnou C-C vazbou. Rozšiřují genetickou abecedu nukleosidů a fungují jako modifikované stavební kameny pro syntézu DNA, kde se pak mohou párovat neobvykle, pomocí hydrofobních interakcí. Bylo rozhodnuto vypracovat metodiku syntézy vysoce substituovaných C- aryldeoxyribosidů založené na cykloadičních reakcích. Jako výchozí látka posloužila 1- chlordeoxyribosa, která byla nejdříve několika kroky přeměněna na látku s objemným substituentem, tak aby bylo možno oddělit od sebe jednotlivé anomery. Z jednotlivých anomerů pak byly syntetizovány 3-(2-deoxyribofuranosyl)propynoáty, jejichž reakcí s komplexy 2-butynu a chloridu hlinitého pak vznikly deoxyribosidy s Dewarovým benzenem. Látky s touto zajímavou molekulou mají velmi pnuté vazby a dodáním energie ve formě tepla nebo UV záření přesmykoval Dewarův benzen na benzen za vzniku substituovaných (2-deoxyribofuranosyl)arenů. Tyto látky byly také syntetizovány cyklotrimerizací pomocí dibutylzirkonocenu. Další cyklotrimerizací, katalyzovanou tentokrát katalyzátory na bázi ruthenia či rhodia, byly získány 1-(2- deoxyribofuranosyl)dihydroindeny. 3. Asymetrická allylace aldehydů je vhodnou reakcí pro získání chirálních homoallylalkoholů, důležitých meziproduktů pro syntézu řady biologicky aktivních sloučenin. Tyto látky mohou být připraveny v enantiomerním přebytku více než 99% reakcí, katalyzovanou buď bipyridin-N,N´- dioxidy, které fungují jako Lewisovy báze, či s chirálními Brønstedovými kyselinami. Z takto připraveného homoallylalkoholu byl realizován pokus o přípravu přírodní látky catalponolu. Tato syntéza nakonec nebyla úspěšná, nicméně byl nalezen způsob tvorby chirálních butyrolaktonů. Tento poznatek byl impulsem pro syntézu další biologicky aktivní látky, a to protizánětlivě působícího metabolitu flobufenu. Tato syntéza již proběhla úspěšně a kýžený flobufen-lakton byl získán v dobrém celkovém výtěžku a ve vysokém enantiomerním přebytku. Kromě asymetrické allylace vhodného aldehydu, bylo klíčovým krokem syntézy uzavření laktonového kruhu, katalyzované Lewisovou kyselinou.
Abstract v angličtině:
Abstract This work consists of three parts, each dealing with the synthesis of different biologically active compound, using reactions mediated by transition metals. 1. Ferrocene conjugates with various types of natural or biologically active compounds have been studied intensively for their new interesting properties compared to the model compounds. It was decided to synthesize a new steroid containing ferrocene – ferrocenestrone, planned with regard to its possible activity against breast cancer cells. Although several conjugates of steroids with ferrocene have been prepared, the cyclopentadienyl ring has not been the integral part of the steroid skeleton in any of them. Ferrocenestrone, an analog of estrone, however contains ferrocene in place of the aromatic A-ring. The approach to the ferrocene-steroid framework construction was based on transition metal mediated reactions starting from a suitably substituted chiral ferrocene. The methods used were: zirconocene-mediated oxidative additions with successive alkylation sequences, palladium- catalyzed cross-coupling reactions, ruthenium-catalyzed skeletal rearrangements (enyne metathesis), palladium and iridium catalyzed hydrogenations etc. Also selective oxidation and subsequent borane reduction was used for the final change of skeletal configuration. Successful application of the above mentioned methods yielded the first metallocene based steroid derivative. 2. C-Deoxyribosides are nucleosides with a stable, non-hydrolysable C-C bond between the base and the sugar moiety. They enlarge the genetic alphabet of nucleosides and are used as modified building blocks for the synthesis of DNA, where they are interesting for their unnatural hydrophobic pairing. It was decided to develop a methodology to obtain highly substituted C-aryldeoxyriboside using cycloaddition reactions. The starting compound was a halogenose that was transformed to a compound with bulky substituent, in order to separate the anomers. After the separation, anomerically pure 3-(2-deoxyribofuranosyl)propynoates were prepared, their reaction with a complex of 2-butyne and aluminum chloride gave rise to Dewar benzenes. The rearrangement of these compounds to corresponding substituted (2-deoxyribofuranosyl)arenes was then studied under thermal and photochemical conditions. These arenes were also prepared by a cyclotrimerization reaction mediated by dibutylzirconocene. Lastly, 1-(2-deoxyribofuranosyl)dihydroindenes were prepared by yet another cyclotrimerization reaction catalyzed by ruthenium or rhodium complexes. 3. Asymmetric allylation of benzaldehydes is a useful process to obtain important synthetic building blocks – chiral homoallylic alcohols that have been used in the synthesis of various biologically active compounds. Enantioselectivity of up to 99% ee can be achieved using the bipyridyn-N,N’-dioxide catalyst acting as a Lewis base, which was developed in our group, or by using the chiral Brønsted acids. From a homoallylic alcohol that was prepared by these methods, a synthesis of the natural compound catalponol was devised. In the end the synthesis of this compound was not successful, however a new path to chiral butyrolacones was found. This was an impetus for the synthesis of another biologically active compound - the potential anti-inflammatory flobufen- lactone. The synthesis of this compound was fruitful and the desired flobufen-lactone was obtained highly enantiomerically pure and in good yield in just 7 steps. Beside the asymmetric allylations, a Lewis acid mediated closing of the lactone ring was the key step in the synthesis.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Filip Hessler, Ph.D. 3.51 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Filip Hessler, Ph.D. 74 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Filip Hessler, Ph.D. 69 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Filip Hessler, Ph.D. 946 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc. 402 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. 1.29 MB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 722 kB