velikost textu

Preparation of novel types of acyclic nucleoside phosphonates for study of their interaction with enzymes of metabolism of nucleic acids

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Preparation of novel types of acyclic nucleoside phosphonates for study of their interaction with enzymes of metabolism of nucleic acids
Název v češtině:
Příprava nových typů acyklických nukleosidfosfonátů pro studium jejich interakce s enzymy metabolismu nukleových kyselin
Typ:
Disertační práce
Autor:
Ing. Martin Maxmilian Kaiser, Ph.D.
Školitel:
Ing. Zlatko Janeba, CSc.
Oponenti:
doc. RNDr. Jindřich Jindřich, CSc.
Ing. Kamil Parkan
Id práce:
84183
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
19. 1. 2015
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Abstrakt Tato dizertační práce vznikla jako součást podrobného výzkumu v oblasti acyklických nukleosidfosfonátů ve skupině Chemie nukleových kyselin (prof. A. Holý) a později ve skupině Cílených analogů komponent nukleových kyselin (Dr. Z. Janeba) na Ústavu organické chemie a biochemie, Akademie věd České republiky. Byla vyvinuta metodika přípravy tří nových typů acyklických nukleosidfosfonátů (ANF), v prvé řadě karboxyfosfonoethoxymethyl (CPME), dále pak karboxyfosfono- ethoxyethyl (CPEE) a hydroxyfosfonoethoxypropyl (HPEP) derivátů s cílem studovat jejich biologické vlastnosti. CPME deriváty byly navrženy na základě strukturní podobnosti s PMEA (9-[2- (fosfonomethoxy)ethyl]adenin, Adefovir) a (S)-HPMPA [(S)-9-(3-hydroxy-2- (fosfonomethoxy)propyl)adenin], tedy látkami s mimořádně vysokým protivirovým účinkem. Klíčovým krokem v jejich syntéze byla oxidace primární hydroxylové skupiny prekurzorů v řadě HPMP pomocí systému TEMPO/chloritan sodný/chlornan sodný. Jako velmi slibný analog s potenciální protivirovou (HIV) aktivitou se na základě počítačového modelování jevila sloučenina (S)-CPMEA [(S)-3-(adenin-9- yl)-2-(fosfonomethoxy)propanová kyselina)], 2‘-karboxy analog PMEA. I když se nakonec tato polární látka ukázala jako biologicky neaktivní, její dvě proléčiva vykazovala aktivitu proti viru hepatitidy C v submikromolárním měřítku. Připravená proléčiva (S)-CPMEA vykazovala rovněž slabou inhibici adenylátcyklázového toxinu bakterie Bordetella pertussis. Další strategie syntézy CPME, CPEE a HPEP derivátů byla založena na tzv. synthonovém přístupu. V tomto případě bylo nutné připravit z výchozího tritylglycidolu meziprodukt obsahující fosfonátovou a hydroxymethyl/karboxylovou funkci a připojit jej následně pomocí Mitsunobuovy reakce k příslušné nukleobázi. Tento přístup byl využit zejména při syntéze ANF obsahujících 6-oxopurinové báze, cílených jako inhibitory plasmodiových fosforibosyltransferáz. Byla připravena a otestována série hypoxanthinových a guaninových derivátů, z nichž CPME byly zcela neaktivní, nicméně CPEE a HPEP deriváty vykazovaly účinnou inhibici lidského a plasmodiových enzymů. Výsledky tohoto studia ovšem naznačují, že pro vylepšení aktivity a/nebo selektivity mezi lidským a parazitickým enzymem bude zapotřebí dále modifikovat fosfonátový řetězec. Dále byly připraveny HPEP monomery nesoucí adenin, thymin, cytosin a guanin pro syntézu modelových oligonukleotidů (nonamerů) sloužících ke studiu teplotní stability duplexů. Tato problematika je v současnosti předmětem dalšího studia.
Abstract v angličtině:
Abstract This Ph.D. thesis is a part of detailed SAR studies among acyclic nucleoside phosphonates carried out in the group of the Nucleic acid chemistry (Prof. A. Holý) and later in the group of the Targeted analogues of nucleic acid components (Dr. Z. Janeba) at the IOCB AS CR, v.v.i. Three novel series of acyclic nucleoside phosphonates, namely carboxyphosphonomethoxyethyl (CPME), carboxyphos- phonoethoxyethyl (CPEE) and hydroxyphosphonoethoxypropyl (HPEP) derivatives were prepared in order to reveal their biological properties. The CPME compounds were designed as structural analogues of PMEA (9-[2- (phosphonomethoxy)ethyl]adenine, Adefovir) and (S)-HPMPA [(S)-9-(3-hydroxy-2- (phosphonomethoxy)propyl)adenine], well-known compounds with prominent antiviral effects. The key step in their synthesis was oxidation of primary hydroxyl group in HPMP precursors using TEMPO/sodium chlorite/sodium hypochlorite system. The initial docking studies indicated that (S)-CPMEA [(S)-3-(adenin-9-yl)-2- (phosphonomethoxy)propanoic acid)], 2‘-carboxy analogue of PMEA, could be a candidate with promising anti-HIV activity. Although this compound did not show desired biological activity, its two prodrugs exhibited submicromolar anti-HCV activity. Prepared prodrugs of (S)-CPMEA were also shown to be weak inhibitors of adenylate cyclase toxin of bacteria Bordetella pertussis. Another strategy of synthesis of CPME, CPEE and HPEP derivatives was based on the synthon approach. Starting from tritylglycidol, it was necessary to prepare convenient intermediates containing phosphonate and hydroxymethyl/carboxylic moieties and attach them subsequently to the corresponding nucleobase via Mitsunobu reaction. This approach was used particularly for the synthesis of 6- oxopurine ANPs designed as inhibitors of plasmodial phosphoribosyltransferases. Series of hypoxanthine and guanine based compounds were prepared and tested. While CPME derivatives revealed no activity, CPEE and HPEP derivatives exhibited potent inhibitory effects on both human and plasmodial enzymes. However, the final results suggested that further modifications of the phosphonate linker may be necessary to achieve higher activity and/or better selectivity between the human and parasitic enzymes. Furthermore, a novel series of HPEP monomers bearing adenine, cytosine, guanine and thymine was prepared for the subsequent synthesis of model oligonucleotides (nonamers). The nonamers were used for the study of thermal stability of their duplexes. This topic is currently subject of further study.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Ing. Martin Maxmilian Kaiser, Ph.D. 4.69 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Ing. Martin Maxmilian Kaiser, Ph.D. 142 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Ing. Martin Maxmilian Kaiser, Ph.D. 141 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Ing. Martin Maxmilian Kaiser, Ph.D. 1.09 MB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Jindřich Jindřich, CSc. 78 kB
Stáhnout Posudek oponenta Ing. Kamil Parkan 177 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 677 kB