velikost textu

Příprava purinových a pyrimidinových derivátů s potenciální biologickou aktivitou.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Příprava purinových a pyrimidinových derivátů s potenciální biologickou aktivitou.
Název v angličtině:
Synthesis of purine and pyrimidine derivatives with potential biological activities.
Typ:
Disertační práce
Autor:
Ing. Petr Jansa
Školitel:
prof. RNDr. Antonín Holý, DrSc.
Oponenti:
prof. RNDr. Miloslav Černý, DrSc.
Ing. Ivan Rosenberg, CSc.
Konzultant:
Ing. Zlatko Janeba, CSc.
Id práce:
83818
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
13. 10. 2011
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
purin, pyrimidin, fosfonát, biologické aktivity, protivirové aktivity
Klíčová slova v angličtině:
purine, pyrimidine, phosphonate, biological activities, antiviral activities
Abstrakt:
Abstrakt Byl vypracován rozsáhlý přehled současného stavu výzkumu na poli vývoje fosfonátů acyklických nukleosidů (FAN), který cituje 196 prací v abstrahovaných časopisech. Byla vypracována nová metodika přípravy dialkyl-halogenalkylfosfonátů, která využívá mikrovlnných reaktorů. Pomocí přísné kontroly reakční teploty při ohřívání reakční směsi (dihalogenalkanů s trialkylfosfity) mikrovlnným zářením jsme byli schopni snížit množství reaktantů až na ideální poměr 1:1. S využitím průtokového mikrovlnného reaktoru jsme byli schopni připravit klíčové stavební bloky pro syntézu FAN v 100 g množstvích, což významně urychlilo výzkum v této oblasti. Postup byl patentován a publikován. Pro přípravy proléčiv FAN byla vyvinuta nová vysoce efektivní příprava diamidů FAN. Nalezený postup vychází přímo z esterů FAN, které reagují s trimethylsilylbromidem za vzniku bis(trimethylsilyl)esterů FAN, které jsou dobře rozpustné v organických rozpouštědlech a dobře reaktivní pro následné zavedení esterů aminokyselin. Reakcí s trimethylsilylbromidem se navíc nasilylují přítomné reaktivní skupiny ve zbytku molekuly a tím se zabrání nežádoucím vedlejším reakcím. Pomocí tohoto postupu byly navíc připraveny nové diamidy FAN s vysokou aktivitou proti HIV. Postup byl patentován a přijat k publikování. Při studiu mikrovlnným zahříváním urychlených reakcí byl nalezen nový postup pro hydrolýzu organofosfátů a organofosfonátů na fosforečnou kyselinu či příslušné kyseliny fosfonové. Tohoto postupu bylo využito pro přípravu už více jak třiceti FAN i v několikagramových množstvích. Velkou výhodou nalezeného postupu je skutečnost, že průběh samotné reakce je možné sledovat prakticky okamžitě pouze monitorováním změny tlaku v reakční nádobě. Reakce se navíc provádí pouze pomocí levné kyseliny chlorovodíkové. Zde popsaná metodika hydrolýzy diesterů fosfonových kyselin navíc dovoluje kompletní degradaci a deaktivaci organofosfátových a organofosfonátových pesticidů, insekticidů, herbicidů, polutantů, nervově paralytických látek a jejich prekurzorů. Postup byl patentován a výsledky se připravují k publikování. Hlavním úkolem této disertační práce bylo vypracovat alternativní syntézu nově objevených PMEO-DAPy (tzv. FAN s „otevřeným kruhem“). Tento úkol byl též úspěšně splněn. Byla vypracována metodika přípravy základní struktury (PMEO-DAPy) v 100 g měřítku bez použití složitých čistících metod (publikace se připravuje). Tato syntéza dále umožnila přípravu velké série modifikovaných derivátů se zajímavými protivirovými aktivitami. Byly vypracovány tři alternativní postupy pro přípravu kýžených 5-substituovaných PMEO-DAPy. První postup využívá postupné výstavby celé struktury PMEO-DAPy již z 5-substituovaných pyrimidinů. Druhá syntetická cesta využívá přímé modifikace polohy 5 pyrimidinového kruhu pomocí substitučních (elektrofilních či radikálových) reakcí prováděných na diesteru samotného PMEO-DAPy. Při třetím postupu dochází k přímé modifikaci polohy 5 pyrimidinového kruhu přímo na samotném PMEO-DAPy (tzn na volné fosfonové kyselině). Některé nové deriváty (substituované především v poloze 5 pyrimidinového kruhu) vykazují mikromolární a submikromolární aktivity proti virům jako HIV, VZV a HSV. Modifikací aktivních látek na lipofilní proléčiva bylo dosaženo dramatického zvýšení protivirové aktivity, kdy některé látky vykazovaly aktivity vůči VZV při koncentracích pouhých několik desítek nanomolů na litr (publikace se připravuje).
Abstract v angličtině:
Abstract An extensive overview of the current state of the research in the field of the development of acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) was elaborated, which quotes from 196 publications in abstracted journals. A new microwave-assisted methodology for the preparation of dialkyl haloalkylphosphonates was developed. Through strict control of the reaction temperatures in microwave reactor, it was possible to lower the amount of the reactants all the way to the ideal ratio of 1:1. With the use of a continuous-flow microwave reactor, it was possible to prepare the key building blocks for the subsequent syntheses of ANPs in large quantities (100 g), which significantly accelerates research in this area. The new method was patented and published. While studying various ANP prodrugs, a new highly effective methodology for the preparation of the diamides of ANPs was developed. The method starts directly from ANP diesters, which react with trimethylsilylbromide to form the corresponding bis(trimethylsilyl)esters of ANPs, which are well soluble in organic solvents and react smoothly during the subsequent introduction of aminoacid esters. Moreover, the reaction with trimethylsilylbromide protects the reactive groups present in the rest of the molecule and thus prevents undesired side reactions. Furthermore, using this method new highly active diamides of ANPs against HIV were prepared. The method was patented and accepted for publication. While studying effect of the microwave irradiation on the reaction speed, a new method was discovered for the hydrolysis of organophosphates and organophosphonates to the corresponding phosphoric and phosphonic acids. This method has already been utilized for the preparation of more than thirty ANPs even on multigram scales. The great advantage of the method discovered is the fact that the course of the reaction can be followed practically immediately by simple monitoring of the pressure changes in the reaction vessel. Moreover, the methodology for the hydrolysis of diesters of phosphonates allows complete degradation and deactivation of organophosphate and organophosphonate pesticides, insecticides, herbicides, pollutants and nerve agents. The method has been patented and it will be published soon. The main task of this work was to elaborate an alternative synthesis of recently discovered PMEO-DAPy analogues (so-called ‘open-ring’ ANPs). This task was also successfully completed. A new method for the preparation of the parent PMEO-DAPy on the 100 g scale was developed while eliminating laborious purification methods (the publication is being prepared). Three alternative methods for the preparation of the desired 5- substituted derivatives of PMEO-DAPy were developed. The first method exploits the gradual building of the entire structure of the PMEO-DAPy from 5-substituted pyrimidines. The second, synthetic way used direct modification of the position 5 of the pyrimidine ring by substitution (electrophilic or radical) reactions carried out on the diester of the PMEO-DAPy. In the third method, the direct modification of position 5 of the pyrimidine ring occurs directly on the PMEO-DAPy analogues themselves (i.e. on free phosphonic acids). Some of the new derivatives (substituted in position 5 of the pyrimidine ring) exhibit micromolar and submicromolar activities against viruses like HIV, VZV and HSV. A dramatic increase of the antiviral activities was achieved by the transformation of the active compounds to their lipophilic prodrugs, where some compounds showed activity towards VZV in concentrations of tens of nM (the publication is being prepared).
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Ing. Petr Jansa 5.17 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Ing. Petr Jansa 74 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Ing. Petr Jansa 74 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Ing. Petr Jansa 404 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Miloslav Černý, DrSc. 110 kB
Stáhnout Posudek oponenta Ing. Ivan Rosenberg, CSc. 43 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 642 kB