velikost textu

Konformačně uzamčené analogy karbocyklických nukleosidů.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Konformačně uzamčené analogy karbocyklických nukleosidů.
Název v angličtině:
Conformationally locked carbocyclic nucleoside analogues.
Typ:
Disertační práce
Autor:
RNDr. Milan Dejmek, Ph.D.
Školitel:
Ing. Hubert Hřebabecký, CSc.
Oponenti:
prof. RNDr. Miloslav Černý, DrSc.
prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc.
Id práce:
83817
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
29. 3. 2013
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Byla vyvinuta metodika přípravy tří typů konformačně uzamčených karbocyklických nukleodisů založených na “bridgehead“ substituovaném norbornanovém skeletu - analoga uzamčená v Severní, Východní a Jižní konformací. Tyto látky byly připrave- ny na základě strukturní podobnosti s komerčně úspěšným léčivem abacavirem, který je používán k léčbě HIV. Jedním z cílů bylo také studium závislosti antivirové aktivity připravených látek na konformaci jejich pseudocukerné části. Strategie syntézy spočívala v lineární přípravě vhodného aminového prekurzoru pseudocukerné části a následné výstavbě purinové nebo thyminové nukleobáze na jeho aminoskupině. Syntéza prekurzorů Severních a Jižních derivátů shodně vychází z 5-karboxymethyl norbornenu a její klíčovou reakcí je Hell-Volhard-Zelinského bromace 2-norbornylkarboxylové kyseliny, která je doprovázena přesmykem bicyklického skeletu. Tím je umožněno zavedení substituentu do tzv. „bridgehead“ polohy, místa spojení kruhů. Metodika přípravy Východních derivátů je naproti tomu založena na radikálové cyklizaci subsituovaného oximu 4-(brommethyl)- cyklohexanonu, která uzavřením methylenového můstku poskytuje norbornanový intermediát substituovaný v obou bridgehead polohách. Jako nukleobaze byly při přípravě těchto modifikovaných nukleosidů použity thymin, 6-chlorpurin a 2-amino-6-chlorpurin. Nahrazením atomu chloru v poloze C- 6 purinové baze několika nukleofily byla připravena série derivátů s cílem dále zkoumat vztah mezi strukturou látek a jejich biologickou aktivitou. Jako součást dlouhodobého projektu naší skupiny byly některé z meziproduktů těchto syntéz použity pro přípravu N-9 alkylovaných 6-chlorpurinů. Spolu s deriváty založenými na bicyklo[2.2.2]oktanu a bicyklo[3.2.1]oktanu rozšírily tyto látky naši knihovnu látek aktivních proti Coxsackie viru. S cílem zjednodušit přípravu cílových látek byly vypracovány nové metodiky pro přípravu jak pseudocukerné části analogů nukleosidů, tak i purinové baze. Diels- Alderova reakce dicyklopentadienu nebo polychlorovaných cyklopentadienů s různými dienofily provedená v mikrovlnném reaktoru výrazně usnadňuje přípravu C-5 substituovaných norbornenů, a nová modifikace Traubeho syntézy purinových nukleobází na aminových substrátech využívající formylované pyrimidinové prekurzory výrazně zvyšuje výtěžky této reakce a při současném zjednodušení jejího provedení.
Abstract v angličtině:
Abstract Three novel series of conformationally locked carbocyclic nucleoside analogues based on the bridgehead substituted norbornane bicyclic skeleton were prepared - analogues with the pseudosugar locked in the North, East or South conformation. These compounds were synthesized as structurally related substances to a commercially successful antiviral drug abacavir, which is used in the therapy of HIV. One of the goals was the exploration of the dependence of antiviral activities of prepared compounds on the conformation of their pseudosugar part. The key intermediates in the syntheses of the North and South analogues, amine precursors suitable for nucleobase construction, were prepared in several steps from easily accessible 5-carboxymethyl norbornene. Introduction of a carboxylic function into the bridgehead position, a key transformation mutual to both syntheses, was accomplished via the Hell-Volhard-Zelinsky bromination of norbornane-2- carboxylic acid, which affords rearranged 2-exo-bromo-1-carboxynorbornane. Approach to the derivatives locked in the East conformation is based on radical cyclization of substituted 4-(bromomethyl)cyclohexanone oxime, which affords norbornane intermediate substituted in both bridgehead positions. Thymine, 6-chloropurine and 2-amino-6-chloropurine nucleobases were used in the syntheses of these modified nucleosides and the C-6 chlorine atom of purine bases was subsequently displaced using several nucleophiles in order to build a small library of compounds for the structure-activity relationship study. As a continuation of one of our group’s project, some norbornane-based intermediates from the syntheses of the above mentioned compounds were employed in the preparation of N-9 alkylated 6-chloropurines. Along with derivatives based on bicyclo[2.2.2]octane and bicyclo[3.2.1]octane these compounds expanded our group’s library of anti-Coxsackie agents. In order to facilitate the approach to described compounds, novel procedures for the preparation of both the pseudosugar and the nucleobase part were devised. The microwave-assisted Diels-Alder reaction of dicyclopentadiene or polychlorinated cyclopentadienes with various dienophiles markedly simplified the preparation of C- 5 substituted norborenes and the modified Traube synthesis for the construction of variously substituted purine nucleobases on amine precursors led to remarkably higher yields and acceleration of the purine nucleobase introduction.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce RNDr. Milan Dejmek, Ph.D. 4.68 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce RNDr. Milan Dejmek, Ph.D. 50 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky RNDr. Milan Dejmek, Ph.D. 38 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce RNDr. Milan Dejmek, Ph.D. 1.21 MB
Stáhnout Posudek vedoucího Ing. Hubert Hřebabecký, CSc. 139 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Miloslav Černý, DrSc. 113 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc. 263 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 683 kB