velikost textu

Genetické příčiny medulárního karcinomu štítné žlázy a Hirschsprungovy choroby

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Genetické příčiny medulárního karcinomu štítné žlázy a Hirschsprungovy choroby
Název v angličtině:
Genetic causes of medullary thyroid carcinoma and Hirschsprung´s disease
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Eliška Václavíková, Ph.D.
Školitel:
doc. RNDr. Běla Bendlová, CSc.
Oponenti:
RNDr. Lenka Dvořáková, CSc.
prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.
Id práce:
82920
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra biochemie (31-250)
Program studia:
Biochemie (P1406)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
9. 9. 2015
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
genetika, medulární karcinom štítné žlázy, Hirschsprungova choroba, mutace, polymorfismus, haplotyp
Klíčová slova v angličtině:
genetics, medullary thyroid carcinoma, Hirschsprung's disease, mutation, polymorphism, haplotype
Abstrakt:
Genetické příčiny medulárního karcinomu štítné žlázy a Hirschsprungovy choroby Abstrakt Medulární karcinom štítné žlázy (MTC) a Hirschsprungovu chorobu (HSCR) spojuje jejich společné zařazení mezi neurokristopatie, čili onemocnění spjatá s tkáněmi a buňkami, jejichž původ je v neurální liště. Právě v buňkách pocházejících z neurální lišty, kam patří i parafolikulární buňky štítné žlázy, jejichž zmnožením vzniká MTC, a enterické gangliové buňky, jejichž absencí v gastrointestinálním traktu se manifestuje Hirschsprungova choroba, se exprimuje membránový tyrozinkinázový receptor RET. Tento receptor má významnou úlohu při proliferaci, diferenciaci a přežívání těchto buněk a jeho prostřednictvím je aktivováno mnoho signálních drah. Pokud dojde k porušení přísně regulované aktivace, např. vlivem mutací v konkrétních místech jeho genu, stává se RET velmi účinným onkogenem. Aktivující zárodečné mutace v RET proto-onkogenu vedou ke vzniku familiárních forem MTC, zatímco sporadické formy MTC jsou způsobeny somatickými mutacemi v nádorové tkáni. Naopak inhibující mutace vyvolají poruchu migrace prekurzorů gangliových buněk při vývoji enterického nervového systému a vznik HSCR. V ojedinělých případech se obě onemocnění u pacienta sdružují vlivem mutací schopných aktivace i inaktivace. I v případech, kdy kauzální mutace není v celém genu zastižena, vazebné studie poukazují na majoritní účast RET proto- onkogenu v patogenezi obou onemocnění. Pozornost se proto soustředí také na význam polymorfismů jako modifikujících faktorů, schopných ovlivnit expresi proteinu a podílet se na vzniku a modulaci onemocnění. Disertační práce zde předkládá rozsáhlou studii zaměřenou na zkoumání různých rolí RET proto-onkogenu v souvislosti s MTC a HSCR. Kromě detekce hlavních genetických příčin MTC a HSCR bylo u pacientů s HSCR vymezeno riziko vzniku MTC. U pacientů byly studovány polymorfismy vybrané z různých částí genu a bylo zjištěno zvýšení či snížení rizika ve spojení s konkrétními variantami. Genetické změny, mutace i polymorfismy, byly korelovány s fenotypovými projevy, přičemž byla využita obsáhlá klinicko-patologická data pacientů poskytující informace o formě, agresivitě a vývoji onemocnění, z nichž bylo možné usuzovat na prognózu nemoci a riziko pro rodinné příslušníky. Vzhledem k možnostem molekulárně genetického vyšetření se v rodinách s familiární formou MTC zásadně změnila prevence a léčba MTC, kdy lze onemocnění predikovat již v preklinickém stadiu a předejít mu profylaktickým výkonem.
Abstract v angličtině:
Genetic causes of medullary thyroid carcinoma and Hirschsprung’s disease Abstract Medullary thyroid carcinoma (MTC) and Hirschsprung’s disease (HSCR) are classified as simple neurocristopathies, i.e. diseases linked to neural crest-derived cells. MTC is derived from parafollicular cells of the thyroid and HSCR is characterized by absence of enteric ganglia in the gastrointestinal tract. The RET proto-oncogene is only expressed in neural crest-derived cells, including parafollicular cells and enteric neurons. The RET encodes a transmembrane tyrosinekinase receptor that plays an important role during proliferation, differentiation and cell survival, and activates many signaling pathways. If the strictly regulated activation fails, e.g. due to mutations in the specific gene locations, the RET becomes a highly effective oncogene. Activating germline mutations in the RET proto- oncogene lead to hereditary forms of MTC, whereas sporadic forms of MTC are caused by somatic mutations in the tumor tissue. On the contrary, inactivating mutations induce migration failure of ganglion cell precursors during the development of enteric nervous system and result in the development of HSCR. In rare cases, the coexistence of both diseases is caused by mutations with a dual gain-of-function and loss-of-function character. Linkage studies confirm the influence of the RET proto-oncogene in the pathogenesis of diseases even in patients without a detected causing mutation. Therefore, the attention has also been turned on polymorphisms such as modifying factors which may affect protein expression and contribute to the disease formation and modulation. The thesis is focused on different roles of the RET proto-oncogene in the pathogenesis of MTC and HSCR. In addition to detection of the major genetic causes in MTC and HSCR patients, the risk of MTC in HSCR patients was defined. Polymorphisms in selected regions were studied and the risk in association with specific variants was evaluated. Genetic alterations - mutations and polymorphisms, were correlated with phenotype manifestation using extensive clinical and pathological data of patients providing information on the form, aggressiveness and development of the disease. Genotype-phenotype correlations enabled to deduce the disease prognosis and the risk for family members. Thanks to molecular genetic testing in families with MTC and HSCR, the prevention and treatment of hereditary MTC have been improved and resulted in the disease prediction in preclinical stage and prevention by early intervention with prophylactic thyroidectomy.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Eliška Václavíková, Ph.D. 2.05 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Eliška Václavíková, Ph.D. 280 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Eliška Václavíková, Ph.D. 276 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Eliška Václavíková, Ph.D. 662 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Lenka Dvořáková, CSc. 85 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. 214 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 1023 kB