velikost textu

The study on physiological importance of enteric alpha-defensin expression in the thymus

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
The study on physiological importance of enteric alpha-defensin expression in the thymus
Název v češtině:
Studium fyziologického významu exprese enterických alfa-defensinů v thymu.
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Jan Dobeš
Vedoucí:
RNDr. Dominik Filipp, CSc.
Oponent:
doc. RNDr. Jan Černý, Ph.D.
Id práce:
79062
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra buněčné biologie (31-151)
Program studia:
Biologie (N1501)
Obor studia:
Imunologie (NIMUN)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
20. 9. 2011
Výsledek obhajoby:
Výborně
Informace o neveřejnosti:
Práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
ABSTRACT (CZ)  Enterické α-defensiny patří do skupiny antimikrobiálních peptidů a tvoří důležitou součást humorální větve vrozené imunity. Jsou produkovány Panethovými buňkami a hrají nezastupitelnou roli v udržování homeostázy tenkého střeva díky ovlivňování složení střevní mikroflory a ochraně kmenových buněk, které sídlí ve střevních kryptách. Hledání tkáňově specifické exprese potkaních enterických α-defensinů v jiných tkáních překvapivě odhalilo jejich expresi také v thymu. Za buněčný zdroj této produkce byly určeny CD45-, MHCII+, AIRE+ medulární epiteliální buňky thymu (mTEC). Následná analýza na myším modelu potvrdila exkluzivitu produkce enterických α-defensinů v thymu buňkami mTEC. Je známo, že autoimunitní regulator (AIRE) je zodpovědný za produkci periferních, tkáňově specifických antigenů (TRA), jejichž exprese těmito buňkami vede k deleci autoreaktivních thymocytů. Tento proces, nazývaný negativní selekce, je středobodem imunitní tolerance. Mutace v genu kódujícím AIRE vede k poruše negativní selekce, přežití autoreaktivních T- buněk a následné produkci autoprotilátek reagujících proti TRA. Na základě těchto znalosti byly v sérech pacientů stižených mutaci v genu AIRE (onemocnění APECED) nalezeny autoprotilátky reagující s lidským enetrickým α-defensinem (HD5). Tato práce, jako první definuje enterické α-defensiny jakožto TRA, vůči nimž musí být udržována imunitní tolerance. Navíc práce poskytuje nový pohled na symptomy malabsorbce a gastritidy, které na první pohled nemají spojitost s onemocněním APECED a zároveň otevírá možnost výzkumu centrální a periferní tolerance a vývoje autoimunitních onemocnění ve vztahu k enetrickým α- defensinům. 
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Enteric α-defensins belong to a superfamily of antimicrobial peptides representing the humoral branch of innate immunity. They are produced by intestinal Paneth cells and play an irreplaceable role in the homeostasis of small intestine by modulation of its bacterial composition and the protection of intestinal stem cells residing in the intestinal crypts. Unexpectedly, the tissue-specific gene expression screening of enteric alpha-defensins on a panel of rat tissues revealed their presence in the thymus. The characterization of their cellular source pointed to the CD45- MHCII+ AIRE+ medullary thymic epithelial cells (mTECs). The subsequent analysis further confirmed that, analogous to the rat model, mouse enteric α- defensins (cryptdins) are in the thymus expressed exclusively in the mTECs. It is now well established that autoimunne regulator (AIRE)-dependent transcription of peripheral tissue restricted antigens (TRAs) and their presentation by mTECs leads to a deletion of self- reactive thymocytes. This process of negative section represents the central mechanism of immunological tolerance. Predictably, mutations and malfunctioning of AIRE lead to aberrations in the negative selection, occurrence of self-reactive T-cells and subsequent production of autoantibodies against TRAs. Consistent with this finding, we detected the presence of autoantibodies against human enteric defensin-5 (HD-5) in the serum of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) patients suffering from AIRE gene mutations. Thus, this study for the very first time identifies enteric α-defensins as immunologically targeted peripheral antigens, tolerance to which is regulated by its AIRE-controlled transcription in the thymus. Moreover, our results provide a new molecular basis for possible explanations of clinical symptoms seemingly unrelated to the nature of APECED disease such as malabsorption and gastritis. They also extended the list of mTEC’s expressed TRAs. This study thus warrants further investigation into the mechanism of central and peripheral tolerance and the role of defensins in the development of autoimmune diseases.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Jan Dobeš 1.11 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Jan Dobeš 62 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Jan Dobeš 48 kB
Stáhnout Posudek vedoucího RNDr. Dominik Filipp, CSc. 108 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Jan Černý, Ph.D. 243 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 2.67 MB