velikost textu

Interactive Influence of Genetic Effects and Effects of External Environment on Properties of Large Arteries in Relation to Sodium Management

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Interactive Influence of Genetic Effects and Effects of External Environment on Properties of Large Arteries in Relation to Sodium Management
Název v češtině:
Interaktivní vliv genetických vlivů a vlivů vnějšího prostředí na vlastnosti velkých tepen v souvislosti se sodným hospodařením
Typ:
Disertační práce
Autor:
MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D.
Školitel:
Prof.MUDr. Jan Filipovský, CSc.
Oponenti:
prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc.
Prof. Patrick Segers
Prof. Paul Herijgers, MD, Ph.D.
Id práce:
78988
Fakulta:
Lékařská fakulta v Plzni (LFP)
Pracoviště:
II.interní klinika (14-320)
Program studia:
Vnitřní nemoci (P5129)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
4. 9. 2009
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
V souladu s Guytonovou prací bylo cílem našeho výzkumu prozkoumat ve třech evropských populacích, zda jsou vlastnosti velkých tepen spojeny s ledvinným sodným hospodařením, jež samotné je ovlivněno zevními a genetickými vlivy. Před započetím genetických analýz jsme studovali rodinnou agregaci a děditelnost tepenných vlastností. Ve všech našich analýzách jsme zohlednili vliv příbuznosti mezi účastníky, stejně jako vliv významných proměnných. V první práci jsem porovnávali vlastnosti tepen a krevní tlak (TK) mezi normotenzními potomky dvou normotenzních rodičů (OFF/NT) a normotenzními potomky, kteří měli alespoň jednoho hypertenzního rodiče (OFF/HT). Pulzní tlak (PPp) jsem měřili jak konvenčně, tak pomocí 24-h monitorace TK. Centrální (CAIx) a periferní (PAIx) augmentační index, centrální pulzní tlak (PPc) a rychlost pulzové vlny (aPWV) jsme měřili přístrojem SphygmoCor. V porovnání s OFF/NT (n=59; věk 16 až 34 let), měli OFF/HT (n=174; 17 až 40 let) vyšší (0,14<P<0,0007) konvenční TK, měřený jak konvenčně (121/75 vs. 114/71 mm Hg a 46 vs. 42 mm Hg) tak 24-h monitorací TK (118/70 vs. 114/67 mm Hg a 48 vs. 47 mm Hg). OFF/HT v porovnání s OFF/NT, měli také vyšší (0,05<P<0,0008) PPc (28 vs. 26 mm Hg), PAIx (54,7% vs. 44,9%), CAIx (108,8% vs. 99,8%), a aPWV (7,4 vs. 6,6 m/sec). Nicméně pro CAIx, PAIx a aPWV rozdíly mezi potomky vymizely po komplexní adjustaci zahrnující střední arteriální tlak a věk. V populačním vzorku založeném na rodinách, skládající se z 204 rodičů (průměrný věk 51,7 let) a 290 potomků (29,4 let), jsme zkoumali děditelnost a rodinnou agregaci PPp, CAIx, PAIx a aPWV. Fenotypickou korelaci mezi těmito parametry jsme rozdělili na sdílenou genetickou a environmentální komponentu. Nalezli jsme významnou děditelnost pro PPp, CAIx, PAIx a střední arteriální tlak v rozmezí od 0.37 do 0.41 (P≤0,0001). Korelační koeficient mezi rodiči a potomky byl významný pro všechny tepenné indexy (r≥0,12; P≤0,02) s výjimkou PPc (P=0,90). Korelace mezi sourozenci byla významná pro CAIx (r=0,22; P=0,001). Genetické korelace mezi aPWV a ostatními tepennými indexy byly významné (ρG≥0,29, P<0,0001). Korespondující environmentální korelace byly významné pouze pro PPp (ρE=0,10. P=0,03). Ve vlámské populaci jsme sonograficky měřili průměr, poddajnost (CC) a roztažnost (DC) karotické, brachiální a femorální tepny. V multivariátní analyze 1069 neléčených jedinců (průměrný věk 41,6 let), CC a DC femorální tepny vzrůstala s vyšší frakční reabsorpcí sodíku v distálním tubulu (RNadist) měřeného pomocí clearance endogenního lithia. Rozdíly spojené se změnou o 1-SD RNadist byly 51,7 mm2/kPa ×10-3 (P=0,0002) a 0,56×10-3/kPa (P=0,004) pro femorální CC a DC. U žen stejně jako u mužů, vzestup o 1-SD frakční proximální reabsorpce sodíku (RNaprox) byl spojen s menším průměrem femorální a brachiální tepny čítajícím 111.6 ×m (P=0,003) a 52,5 ×m (P=0,016). Nenalezli jsme konzistentní spojitost mezi elastickou karotickou tepnou a ledvinným sodným hospodařením. Ve stejné vlámské populaci čítající 1126 jedinců (průměrný věk 43,8 let) jsme zkoumali zda vlastnosti tepen mohou souviset s geny kódujícími ADD1 (Gly460Trp), ADD2 (C1797T) a ADD3 (A386G). V single-gene analýze byl průměr brachiální tepny o 0,15 mm (P=0,0022) větší, a brachiální CC a DC byly o 0,017 mm2/kPa (P=0,0029) a 1,55 10-3/kPa (P=0,013) nižší u ADD3 AA než ADD3 GG homozygotů s aditivním účinkem alely G. V multiple-gene analýze, asociace mezi průměrem a DC brachiální tepny a ADD3 G alelou byla přítomna pouze u ADD1 GlyGly homozygotů. Jiné asociace mezi tepennými vlastnostmi sledovaných tří tepen a ADD1 nebo ADD2 polymorfismy nebyly významné. Nenašli jsem důkaz pro populační stratifikaci (0.07≤P≤0.96). Přenos mutované ADD3 G alely byl spojen s menším průměrem brachiální tepny u 342 informativních potomků (–0,12±0,04 mm; P=0,0085) a u 209 potomků, kteří byli homozygotní pro ADD1 Gly (–0,14±0,06 mm; P=0,018). Nakonec jsme u 1064 vlámských jedinců (průměrný věk 43,6 let) hodnotili efekt genů pro ADD1 (Gly460Trp), AGT (C–532T a G–6A) a AT1R (A1166C). U nositelů ADD1 Trp alely, ale ne u homozygotů pro ADD1 Gly (P hodnota pro interakci ≤0,014), CC femorální tepny byla významně vyšší (0,74 vs. 0,65 mm2/kPa; P=0,020) u nositelů AT1R C alely než u AT1R AA homozygotů, s podobným trendem pro DC femorální tepny (11,3 vs. 10,2 10-3/kPa; P=0,055). Family-based analýza potvrdila tyto výsledky. Průměr brachiální tepny (4,35 vs. 4,18 mm) a plasmatická reninová aktivita (PRA, 0,23 vs. 0,14 ng/ml/h) byly vyšší (P≤0,005) u homozygotů pro AGT CG haplotyp v porovnání s ostatními jedinci, zatímco opak byl pravdou pro DC brachiální tepny (12,4 vs. 14,4 10-3/kPa; P=0,011). Nenašli jsme žádnou interakci mezi AGT a jinými geny v souvislosti se sledovanými fenotypy. Závěrem lze říci, že v této doktorské práci jsme prokázali významnou rodinnou agregaci a významnou děditelnost tepenných vlastností. Dále jsme ukázali, že vyšší RNadist byla spojena s vyšší femorální CC a DC, a že vyšší RNaprox byla spojena s menším průměrem muskulárních tepen. Tato pozorování opravňovala naše další analýzy genů zapojených v ledvinném sodném hospodaření. U ADD1 GlyGly homozygotů, byly vlastnosti brachiální tepny spojeny s ADD3 (A386G) polymorfismem. Dále, ADD1 a AT1R společně ovlivňovali elastické vlastnosti femorální tepny. Mimo to jsme nalezli single-gene efekt haplotypů v promotoru AGT na vlastnosti brachiální tepny a PRA. Naše výsledky tedy naznačují, že geneticky determinované ledvinné sodné hospodaření ovlivňuje vlastnosti tepen, nebo naopak že společná genetická dráha může ovlivňovat jak tepenné tak ledvinné funkce.
Abstract v angličtině:
In line with Guyton’s work, the goal of our research was to explore in three European populations whether the properties of large arteries are associated with renal sodium handling, which itself changes with environmental factors and with variation in a large number of genes. Before engaging in the genetic analyses proper, we first studied the familial aggregation and the heritability of arterial properties. In all our analyses, we accounted for relatedness among participants and for covariables and confounders. In a first study, we compared the arterial characteristics and blood pressure (BP) in normotensive offspring of two normotensive parents (OFF/NT) and normotensive offspring, who had at least one hypertensive parent (OFF/HT). We measured peripheral pulse pressure (PPp) by conventional and 24-h ambulatory BP. A SphygmoCor device was used to determine the central (CAIx) and peripheral (PAIx) augmentation indexes, central pulse pressure (PPc), and aortic pulse wave velocity (aPWV). Compared with OFF/NT (n=59; 16 to 34 years of age), the OFF/HT (n=174; 17 to 40 years) had higher (0.14<P<0.0007) BP and PPp on conventional measurement (121/75 vs. 114/71 mm Hg and 46 vs. 42 mm Hg) as well as on 24-h ambulatory monitoring (118/70 vs. 114/67 mm Hg and 48 vs. 47 mm Hg). OFF/HT, compared with OFF/NT, also had higher (0.05<P<0.0008) PPc (28 vs. 26 mm Hg), PAIx (54.7% vs. 44.9%), CAIx (108.8% vs. 99.8%), and aPWV (7.4 vs. 6.6 m/sec). However, complex adjustment including mean arterial pressure and age removed the differences between the offspring in CAIx, PAIx, and aPWV. In a family-based population sample consisting of 204 parents (mean age, 51.7 years) and 290 offspring (29.4 years), we investigated the heritability and familial aggregation of PPp, CAIx, PAIx and aPWV. We partitioned the phenotypic correlation between these traits into shared genetic and environmental components. We found significant heritability for PPp, CAIx, PAIx, and mean arterial pressure ranging from 0.37 to 0.41; P≤0.0001. The parent-offspring correlation coefficients were significant for all arterial indexes (r≥0.12; P≤0.02) with the exception of PPc (P=0.90). The sib-sib correlations were also significant for CAIx (r=0.22; P=0.001). The genetic correlation between aPWV and the other arterial indexes were significant (ρG≥0.29, P<0.0001). The corresponding environmental correlations were only significantly positive for PPp (ρE=0.10. P=0.03). In the Flemish population sample, we also ultrasonographically measured diameter, cross-sectional compliance (CC) and distensibility (DC) of the carotid, brachial, and femoral arteries. In multivariable-adjusted analyses of 1069 untreated subjects (mean age, 41.6 years), CC and DC of the femoral artery increased with higher fractional distal sodium reabsorption (RNadist), as assessed by the clearance of endogenous lithium. Differences associated with a 1-SD change in RNadist were 51.7 mm2/kPa ×10-3 (P=0.0002) and 0.56×10-3/kPa (P=0.004) for femoral CC and DC, respectively. In women as well as in men, a 1-SD increment in fractional proximal sodium reabsorption (RNaprox) was associated with decreases in femoral and brachial diameter, amounting to 111.6 ×m (P=0.003) and 52.5 ×m (P=0.016), respectively. There was no consistent association between the properties of the elastic carotid artery and renal sodium handling. In 1126 subjects from the same Flemish population (mean age, 43.8 years), we investigated whether arterial characteristics are related to the genes encoding ADD1 (Gly460Trp), ADD2 (C1797T) and ADD3 (A386G). In single gene analyses, brachial diameter was 0.15 mm (P=0.0022) larger, and brachial CC and DC were 0.017 mm2/kPa (P=0.0029) and 1.55 10-3/kPa (P=0.013) lower in ADD3 AA than ADD3 GG homozygotes with an additive effect of the G allele. In multiple-gene analyses, the association of brachial diameter and DC with the ADD3 G allele only occurred in ADD1 GlyGly homozygotes. Otherwise, the associations between the arterial phenotypes in the three vascular beds and the ADD1 or ADD2 polymorphisms were not significant. There was no evidence for population stratification (0.07≤P≤0.96). Transmission of the mutated ADD3 G allele was associated with smaller brachial diameter in 342 informative offspring (–0.12±0.04 mm; P=0.0085) and in 209 offspring, who were ADD1 GlyGly homozygotes (–0.14±0.06 mm; P=0.018). Finally, in 1064 Flemish subjects (mean age, 43.6 years), we assessed the multiplegene effects of ADD1 (Gly460Trp), AGT (C–532T and G–6A) and AT1R (A1166C). In ADD1 Trp allele carriers, but not in ADD1 GlyGly homozygotes (P-value for interaction ≤0.014), femoral CC was significantly higher (0.74 vs. 0.65 mm2/kPa; P=0.020) in carriers of the AT1R C allele than in AT1R AA homozygotes, with a similar trend for femoral DC (11.3 vs. 10.2 10-3/kPa; P=0.055). Family-based analyses confirmed these results. Brachial diameter (4.35 vs. 4.18 mm) and plasma renin activity (PRA, 0.23 vs. 0.14 ng/ml/h) were increased (P≤0.005) in AGT CG haplotype homozygotes compared with non-carriers, whereas the opposite was true for brachial DC (12.4 vs. 14.4 10-3/kPa; P=0.011). There was no interaction between AGT and any other gene in relation to the measured phenotypes. In conclusion, in this doctoral dissertation, we demonstrated significant familial aggregation and significant heritability of arterial properties. We also noticed that higher RNadist was associated with higher femoral CC and DC, and that higher RNaprox was associated with decreased diameters of muscular arteries. The aforementioned observations justified our analyses of genes, which are involved in renal sodium handling. In ADD1 GlyGly homozygotes, the properties of the brachial artery were related to the ADD3 (A386G) polymorphism. Furthermore, ADD1 and AT1R interactively determined the elastic properties of the femoral artery. There was a single-gene effect of the AGT promoter haplotypes on brachial properties and PRA. Overall, our findings suggest, that there might be a genetically determined influence of renal sodium handling on arterial properties, or vice versa, or that common genetic pathways might influence both arterial and renal function.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D. 1023 kB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D. 25 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D. 21 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D. 331 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.MUDr. Jan Filipovský, CSc. 705 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc. 1004 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof. Patrick Segers 1.27 MB
Stáhnout Posudek oponenta Prof. Paul Herijgers, MD, Ph.D. 2.09 MB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Bohumila Černá 73 kB