velikost textu

Studium mechanismu účinku protinádorového léčiva ellipticinu a jeho metabolismu

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Studium mechanismu účinku protinádorového léčiva ellipticinu a jeho metabolismu
Název v angličtině:
Study of mechanism of action of anticancer drug ellipticine and its metabolism
Typ:
Bakalářská práce
Autor:
Mgr. Lucie Vejvodová
Vedoucí:
prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc.
Oponent:
RNDr. Michaela Moserová, Ph.D.
Id práce:
76810
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra biochemie (31-250)
Program studia:
Biochemie (B1406)
Obor studia:
Biochemie (BBIO)
Přidělovaný titul:
Bc.
Datum obhajoby:
15. 6. 2011
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Tato bakalářská práce se zabývá studiem protinádorových léčiv a to především jejich mechanismem účinku, vedlejšími účinky, rezistencí a farmakokinetikou. Jako modelové cytostatikum byl pro tuto práci vybrán protinádorový alkaloid ellipticin. Bakalářská práce popisuje metabolismus této látky v organismu a jeho indukční potenciál na enzymy biotransformující léčiva. Protinádorový alkaloid ellipticin představuje léčivo, jehož mechanismus účinku je založen na interkalaci do DNA, inhibici topoisomerasy II a na tvorbě kovalentních aduktů s DNA prostřednictvím enzymové aktivace cytochromy P450 a/nebo peroxidasami v cílových tkáních. Ellipticin je oxidován cytochromy P450 na několik metabolitů (7-hydroxyellipticin, 9-hydroxyellipticin, 12-hydroxyellipticin, 13-hydroxyellipticin a N2- oxid ellipticinu). Z těchto metabolitů jsou 9-hydroxy- a 7-hydroxyellipticin považovány za detoxikační metabolity, zatímco 12-hydroxyellipticin, 13-hydroxyellipticin a N2- oxid ellipticinu za aktivační metabolity, které vytvářejí dva hlavní deoxyguanosinové adukty v DNA. Tyto adukty byly nalezeny jak in vitro v leukemických buňkách (HL-60), v buněčných liniích lidského prsního adenokarcinomu (MCF-7), v neuroblastomových buňkách (IMR-32, UKF- NB-3 a UKF-NB-4) a v buňkách glioblastomu (U87MG), tak i in vivo v prsním karcinomu potkanů. Dva karbeniové ionty, ellipticin-13-ylium a ellipticin 12-ylium, vznikající spontánním štěpením 13-hydroxyellipticinu a 12-hydroxyellipticinu jsou reaktivní agens, která se váží na DNA. Ellipticin je oxidován kromě cytochromy P450 také peroxidasami. Peroxidasami je ellipticin oxidován na dimer ellipticinu a na N2-oxid ellipticinu. Studované léčivo také indukuje CYP1A, 1B1 a 3A4 enzymy v rakovinných buňkách a/nebo in vivo v potkanech, kterým byl ellipticin podáván. Díky vysoké účinnosti ellipticinu a jeho derivátů proti různým nádorovým onemocněním roste zájem o toto protinádorové léčivo a jsou tak stále vyvíjeny nové postupy cíleně směřovaných léčiv na bázi ellipticinu. Klíčová slova Protinádorová léčiva, biotransformace xenobiotik, protinádorové léčivo ellipticin, mechanismus působení, cytochromy P450, peroxidasy, adukty DNA v cílových tkáních.
Abstract v angličtině:
Abstract This bachelor thesis is aimed to study the mechanisms of action of anticancer drugs, their side effects, their resistance and pharmacokinetics. Anticancer alkaloid ellipticine was chosen as a model for this work. Bachelor thesis describes the metabolism of this substance in organisms and its potential to induce of drug metabolizing enzymes. An antineoplastic alkaloid ellipticine is a prodrug, whose mode of action is based mainly on DNA intercalation, inhibition of topoisomerasa II, and formation of covalent DNA adducts mediated by cytochromes P450 and/or peroxidases in target tissues. A variety cytochromes P450 oxidize ellipticine forming up to five metabolites (7-hydroxyellipticine, 9- hydroxyellipticine, 12-hydroxyellipticine, 13-hydroxyellipticine and ellipticine N2- oxide). 7- hydroxy- and 9-hydroxyellipticine metabolites are considered to be mainly the detoxication products of ellipticine, while 12-hydroxyellipticine, 13-hydroxyellipticine and ellipticine N2- oxide are considered to be mainly the activation products of ellipticine. The major ellipticine- derived DNA adducts are generated from these activation metabolites. These adducts were found in cancer cells in culture, such as human breast adenocarcinoma MCF-7 cells, neuroblastoma IMR-32, UKF-NB-3, and UKF-NB-4 cells and glioblastoma U87MG cells in vitvo. Both mainly DNA adducts were also detected in DNA of rat breast adenocarcinoma in vivo. The reactive carbenium ionts, ellipticine-12-ylium and ellipticine-13-ylium, are generated by spontaneous cleavage of 12-hydroxyellipticine and 13-hydroxyellipticine, without participation of cytochromes P450. Deoxyguanisine was identified as target base to which reactive carbenium ionts of ellipticine metabolites generated by cytochromes P450 are bound. Peroxidases oxidize ellipticine to species binding to DNA. The ellipticine oxidation products formed by peroxidases are the ellipticine dimer and ellipticine N2-oxide. This drug was found to induce CYP1A, 1B1 and 3A4 in cancer cell line and/or in vivo in rats exposed to ellipticine. Because of the high efficiency of ellipticine and its derivatives against various types of cancer, this compound is suitable to prepare its derivatives useful for tumor targeting. Key words: Anticancer drugs, biotransformation of drugs, antitumor alkaliod ellipticine, cytochrome P450, peroxidase, DNA adducts in target tumor.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Lucie Vejvodová 1.59 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Lucie Vejvodová 199 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Lucie Vejvodová 8 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc. 119 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Michaela Moserová, Ph.D. 53 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. RNDr. Karel Bezouška, DSc. 81 kB
Stáhnout Errata Mgr. Lucie Vejvodová 276 kB