text size

Interakce serotoninových 1A receptorů s N-methyl-D-aspartátovým receptorem: význam v léčbě a patofyziologii schizofrenie

Notice: I hereby declare that I am aware that the information acquired from theses published by Charles University may not be used for commercial purposes or may not be published for educational, scientific or other creative activities as activities of person other than the author.
Title:
Interakce serotoninových 1A receptorů s N-methyl-D-aspartátovým receptorem: význam v léčbě a patofyziologii schizofrenie
Titile (in english):
Interaction of serotonin-1A receptors with N-methyl-D-aspartate receptor: Implication to treatment and pathophysiology of schizophrenia
Type:
Diploma thesis
Author:
Mgr. Jana Šírová
Supervisor:
RNDr. Věra Valešová, Ph.D.
Opponent:
doc. RNDr. Aleš Stuchlík, Ph.D.
Consultant:
doc. RNDr. Jiří Novotný, DSc.
Thesis Id:
64278
Faculty:
Faculty of Science (PřF)
Department:
Department of Physiology (31-152)
Study programm:
Biology (N1501)
Study branch:
Animal Physiology (NFYZZIV)
Degree granted:
Mgr.
Defence date:
19/09/2011
Defence result:
Excellent
Language:
Czech
Abstract (in czech):
Schizofrenie je závažné psychické onemocnění postihující asi 1% světové populace. Serotoninové-1A (5-HT1A) receptory se nalézají na dendritech, v kterých jsou koncentrované i N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory. Současná léčba má mnoho nežádoucích účinků. Na základě hypoglutamátergní hypotézy schizofrenie je současnou strategií v hledání nových léků nepřímá aktivace NMDA receptorů. Přímá aktivace NMDA receptoru vede k poškození neuronů. Cílem diplomové práce bylo zjistit, zda NMDA receptory interagují se 5-HT1A receptory jak na molekulární, tak na behaviorální úrovni. Na molekulární úrovni jsme zjistili, že podání agonistů 5-HT1A receptorů (8-OH-DPAT, tandospiron) vede ke zvýšení/snížení exprese podjednotek (GluN1, 2B) NMDA receptoru ve frontální kůře a hipokampu. Na behaviorální úrovni jsme v testu na senzomotorický gating (Prepulzní inhibice úlekové reakce, PPI) zjistlili, že podání 8-OH-DPAT zhoršuje zpracování informací. Tandospiron neměl na PPI vliv. Test měření úzkosti (Ultrazvuková vokalizace) ukázal, že 8-OH-DPAT a tandospiron ve vysokých dávkách zlepšují anxietu. Z testu na rozpoznávací pamět (Novel object recognition test, NORT) vyplývá, že tandospiron, v nižší dávce zlepšuje rozpoznávácí paměť. 8-OH-DPAT neměl na úroveň rozpoznávací paměti vliv. Dílčím cílem bylo zjistit, zda podání agonistů 5-HT1A receptoru v kombinaci s antagonistou NMDA receptoru MK-801 (model schizofrenii podobného chování) ovlivňuje podjednotky NMDA receptoru. Tandospiron i 8-OH-DPAT snižovaly/zvyšovaly expresi podjednotek (GluN2A, 2B) NMDA receptoru ve frontální kůře a hipokampu. V testu PPI 8-OH-DPAT v nižší dávce zvyšoval PPI, naproti tomu vyšší dávka 8-OH- DPAT snižovala PPI. Tandospiron vykazoval stejný design účinku jako plný agonista. Je tedy vidět, že NMDA receptory interagují s 5-HT1A receptory, proto nepřímé ovlivnění NMDA receptoru přes 5-HT1A receptory pomocí agonistů těchto receptorů by mohlo mít pozitivní přínos pro pacienty s neuropsychiatrickým onemocněním jako je schizofrenie, epilepsie atd.
Abstract:
Schizophrenia is a serious mental disorder affecting about 1% of the world's population. Serotonin-1A (5-HT1A) receptors are found on dendrites, which are concentrated in and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Current therapy has many side effects. Based hypoglutamaterg hypothesis of schizophrenia is the current strategy in the search for new drugs indirect activation of NMDA receptors. Direct activation of NMDA receptors leads to neuronal damage. The aim of the thesis was to determine whether NMDA receptors interact with 5-HT1A receptors as the molecular and the behavioral level. At the molecular level, we found that administration of 5-HT1A agonist receptors (8-OH-DPAT, tandospirone) leads to an increase/decrease the expression of subunits (GluN1, 2B), the NMDA receptor in the frontal cortex and hippocampus. At the behavioral level, we test for sensorimotor gating (Prepulz inhibition of startle response, PPI) we found that the administration of 8-OH-DPAT worse information processing. Tandospirone had no effect on PPI. Test anxiety measurement (ultrasonic vocalizations) showed that 8-OH-DPAT and tandospirone at high doses improves anxiety. The test for recognition memory (novel object recognition test, NORT) that tandospiron, at a lower dose improves recognition memory. 8-OH-DPAT had no effect level of recognition memory. A sub-objective was to determine whether the administration of 5-HT1A agonist receptor in combination with the NMDA receptor antagonist MK-801 (model of schizophrenia-like behavior) affects NMDA receptor subunit. Tandospirone and 8-OH-DPAT decreased/increased expression of subunits (GluN2A, 2B), the NMDA receptor in the frontal cortex and hippocampus. In the PPI test, 8-OH-DPAT at a lower dose of PPI increased, whereas the higher dose of 8-OH-DPAT decreased PPI. Tandospirone design showed the same effect as a full agonist. It is clear that NMDA receptors interact with 5-HT1A receptors, thereby indirectly affecting the NMDA receptor via 5-HT1A receptors by agonists of these receptors could have positive benefits for patients with neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, epilepsy atd.
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis Mgr. Jana Šírová 3.87 MB
Download Abstract in czech Mgr. Jana Šírová 140 kB
Download Abstract in english Mgr. Jana Šírová 81 kB
Download Supervisor's review RNDr. Věra Valešová, Ph.D. 70 kB
Download Opponent's review doc. RNDr. Aleš Stuchlík, Ph.D. 861 kB
Download Defence's report 431 kB