velikost textu

Syntéza a cytostatická aktivita 3,5-disubstituovaných pentenolidů analogických gelastatinu

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Syntéza a cytostatická aktivita 3,5-disubstituovaných pentenolidů analogických gelastatinu
Název v angličtině:
Synthesis and cytostatic activity of 3,5-disubstituted pentenolides analogous to gelastatin
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Jan Pavlík
Školitel:
prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D.
Oponenti:
RNDr. Ivo Starý, CSc.
prof. Ing. Dalimil Dvořák, CSc.
Id práce:
62744
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
Bioorganická chemie (DB)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
30. 9. 2008
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT: V rámci této disertační práce byla připravena rozsáhlá série 5-(acyloxymethyl)-3-aryl- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onů a zkoumána jejich cytostatická aktivita. Klíčovými kroky přípravy látek byla alkylace esterů substituovaných fenyloctových kyselin 2-jodmethyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxanem a následná cyklizace za vzniku nasyceného laktonu, do kterého byla v další fázi zavedena dvojná vazba. Některé z cílových látek se vyznačují zajímavou cytostatickou aktivitou (IC50 < 10 µmol/L) vůči sérii standardních buněčných linií zahrnujících leukemické buňky i linie odvozené od pevných nádorů. Pozoruhodná je zejména aktivita vůči linii buněk kolorektálního karcinomu HT29, která je rezistentní vůči kombinaci běžně používaných cytostatik. V další části je popsán vývoj syntézy 5-alkylidenových analog těchto látek, která jsou rovněž analogická biologicky aktivním přírodním látkám, jako jsou např. gelastatiny a CR377. Vyvinutý postup využívá 2-jodallylových alkoholů jako výchozích látek, které jsou na cílové 3- substituované-5-alkylidenpentenolidy převedeny pomocí série Pd-katalyzovaných reakcí, tj. Sonogashirovy reakce s methyl-propiolátem, stereoselektivní hydrostannylace, cyklizace na 5- alkyliden-3-tributylstannyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ony a Stilleho reakci těchto látek s alkenyl-, aryl- a heteroaryljodidy. Cílové látky se vyznačovaly selektivní cytostatickou aktivitou (IC50 < 10 µmol/L) vůči leukemické linii CCRF-CEM a nádoru děložního čípku HeLa S3.
Abstract v angličtině:
ABSTRAKT: Within the framework of this thesis, a large series of 5-(acyloxymethyl)-3-aryl-5,6- dihydro-2H-pyran-2-ones was prepared and their cytostatic activity investigated. The key steps in the preparation of the compounds were alkylation of esters of substituted phenylacetic acids with 2-iodomethyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxane, followed by cyclization to furnish a saturated lactone into which a double bond was introduced in the next step. Some of the target compounds displayed interesting cytostatic activity (IC50 < 10 µmol/L) against a panel of standard cell lines including both leukemic cells and those derived from solid tumours. The activity against colorectal carcinoma HT29 cell line, which is otherwise resistant against the standard combination of cytostatic agents used in the treatment of these tumours is especially remarkable. In the next part, the development of the synthesis of the 5-alkylidene analogues of these compounds, which are also analogous to bioactive natural products, such as the gelastatins and CR377, is described. Successful strategy is based on the use of 2-iodo allylic alcohols as the starting materials, which are converted into the target 3-substituted-5-alkylidene pentenolides via an array of Pd-catalyzed reactions, including Sonogashira coupling with methyl propiolate, stereoselective hydrostannation, cyclization into 5-alkylidene-2-tributylstannyl-5,6-dihydro-2H- pyran-2-ones and the Stille coupling of these compounds with various alkenyl-, aryl- and heteroaryl iodides. The target compounds exhibited selective cytostatic activity (IC50 < 10 µmol/L) against leukemic cells CCRF-CEM and human cervix carcinoma HeLa S3 cells.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Jan Pavlík 1.66 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Jan Pavlík 111 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Jan Pavlík 59 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. 120 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Ivo Starý, CSc. 118 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Dalimil Dvořák, CSc. 143 kB