velikost textu

Functionalization of pyrimidine nucleobases by direct C-H arylations.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Functionalization of pyrimidine nucleobases by direct C-H arylations.
Název v češtině:
Funkcionalizace pyrimidinových nukleobází přímými C-H arylacemi.
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Miroslava Čerňová, Ph.D.
Školitel:
prof. doc. Ing. Michal Hocek, DSc.
Oponenti:
prof. Ing. Dalimil Dvořák, CSc.
doc. Ing. Stanislav Rádl, CSc.
Id práce:
31851
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
11. 9. 2015
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Abstrakt V rámci předložené dizertační práce byly navrženy metody přímé Pd-katalyzované C-H arylace 1,3-dimethyluracilů do pozice 5 nebo 6, přičemž byla pozorována zajímavá dichotomie v regioselektivitě a v mechanismu reakcí. Reakcemi 1,3-dimethyluracilu prováděnými bez přítomnosti CuI s různými aryl halogenidy vznikaly přednostně 5-aryl-1,3-dimethyluracily, přičemž reakce prováděné s přídavkem CuI poskytly jako hlavní produkt 6-aryl-1,3-dimethyluracily. Reakce pouze v přítomnosti jodidu měďného (bez přítomnosti Pd-katalyzátoru) probíhaly sice s nižším výtěžkem, ale vedly výhradně k 6-arylovaným derivátům. Vyvinuté metody pro přímé C-H arylace byly následně aplikovány na různě 1,3-chráněné uracily, s cílem získat volné 5- a 6-arylované uracily k prozkoumání jejich biologické aktivity. Uracil ochráněný benzylovou chránicí skupinou byl vybrán jako nejlepší kandidát a to z hlediska jak stability v průběhu arylací, tak i následného snadného odchránění benzylových skupin při deprotekci arylovaných uracilů. Syntéza různě substituovaných 5- a 6-aryl-1,3-dibenzyluracilů probíhala se stejnou regioselektivitou jako u modelové látky 1,3-dimethyluracilu. K odchránění syntetizovaných derivátů byla zvolena transfer hydrogenolýza v přítomnosti Pd/C případně reakce s BBr3, která se osvědčila při odchránění derivátů uracilů nesoucích objemnější arylové substituenty. Dále byla navržena nová efektivní syntéza 2,4-diarylpyrimidinů, založená na použití fosfoniové varianty Suzukiho reakce 2-(methylsulfanyl)uracilu do pozice 4 a následnou Liebeskind-Šroglovou cross-couplingovou reakcí do pozice 2 působením mikrovlnného záření. Syntetizované 2,4-diarylpyrimidiny byly testovány in vitro na cytostatickou aktivitu proti vybraným nádorovým buněčným líniím. Prozkoumaná byla také možnost následné přímé arylace 2,4-diarylpyrimidinů. Nakonec byly studovány také různé elektrofilní, nukleofilní a radikálové přímé trifluormethylace 1,3-dimethyluracilu s cílem připravit buď 5-, nebo 6-(trifluormethyl)uracilové deriváty a následně prozkoumat možnosti jejich přímé arylace do volné pozice 5 nebo 6. Radikálová trifluormethylace použitím CF3SO2Na v přítomnosti t-BuOOH poskytla 1,3-dimethyl-5-(trifluormethyl)uracil v dobrém výtěžku. 6-(Trifluormethyl)uracilový derivát byl připraven jedině ve směsi s 1,3-dimethyl-5-(trifluormethyl)uracilem, a to použitím Ir-katalyzované borylace a následné reakce s Togniho činidlem. Separací ze směsi byl tento isomer získán jen ve velmi nízkém výtěžku, proto byly pokusy o následnou C-H arylaci provedeny jen na 1,3-dimethyl-5-(trifluormethyl)uracilu. Jeho palladiem katalyzovaná arylace s řadou arylhalogenidů proběhla úspěšně pouze s 4-jodtoluenem, kde v přítomnosti fluoridu cesného jako báze a jodidu měďného byl získán požadovaný 6-tolyl-5-trifluormethyluracilový derivát.
Abstract v angličtině:
Abstract Within presented dissertation thesis Pd-catalyzed direct C-H arylation of 1,3-dimethyluracil to position 5 or 6 was developed. An interesting dichotomy in the regioselectivity and mechanism of reactions were observed. A reaction of 1,3-dimethyluracil with diverse aryl halides performed in the absence of CuI led preferentially to 5-aryl-1,3-dimethyluracils, while with the addition of CuI 6-aryl-1,3-dimethyluracils were formed as the major products. Reactions mediated only in the presence of copper(I) iodide (in the absence of a Pd-catalyst) proceeded with lower yields but led exclusively to 6-arylated derivatives. In order to prepare free 5- and 6 arylated uracils for biological activity screening, the developed methodologies for the direct C-H arylations were applied to various 1,3-protected uracils. Benzyl-protected uracil was selected as the best candidate both in terms of stability during the arylations, as well as facile cleavage of the benzyl groups during deprotection of arylated uracils. Synthesis of various substituted 5- and 6-aryl-1,3-dibenzyluracils proceeded with the same regioselectivity as with the model compound 1,3-dimethyluracil. For deprotection of synthesized derivatives either transfer hydrogenolysis over Pd/C or treatment with BBr3 in case of uracils bearing bulky aromatic substituents was used. Furthermore, novel and efficient synthesis of 2,4-diarylpyrimidines was developed based on the use of phosphonium-mediated Suzuki coupling of 2-(methylsulfanyl)uracil at position 4 followed by the Liebeskind–Srogl cross-coupling at position 2 under microwave irradiation. The synthesized 2,4-diarylpyrimidines were tested in vitro for their cytostatic activity against human cancer cell lines. The possibility of subsequent direct arylation of 2,4-diarylpyrimidines was also investigated. Finally, diverse electrophilic, nucleophilic and radical direct trifluoromethylations of 1,3-dimethyluracil were systematically studied in order to prepare either 5- or 6-(trifluoromethyl)uracil derivatives and consequently explore possibilities of direct arylation to free 5 or 6 position. The radical trifluoromethylation by CF3SO2Na in presence of t-BuOOH gave 1,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)uracil in good yield. The 6-(trifluoromethyl)uracil derivative was only prepared in a mixture with 1,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)uracil by Ir-catalyzed borylation followed by treatment with the Togni's reagent. This isomer was isolated from the mixture only in a very low yield, therefore, the attempts of subsequent C-H arylation were performed only on 1,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)uracil. Its Pd-catalyzed arylation with various aryl halides proceeded successfully only with 4-iodotoluene, wherein in the presence of CsF as a base and copper iodide the desired 6-tolyl-5-trifluoromethyluracil derivative was successfully prepared.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Miroslava Čerňová, Ph.D. 7.04 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Miroslava Čerňová, Ph.D. 167 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Miroslava Čerňová, Ph.D. 165 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Miroslava Čerňová, Ph.D. 2.56 MB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. doc. Ing. Michal Hocek, DSc. 207 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Dalimil Dvořák, CSc. 218 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Ing. Stanislav Rádl, CSc. 183 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 655 kB