velikost textu

Štúdium vplyvu vybraných inhibítorov tyrozínkináz na mnohopočetnú liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC liekovými efluxnými transportérmi

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Štúdium vplyvu vybraných inhibítorov tyrozínkináz na mnohopočetnú liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC liekovými efluxnými transportérmi
Název v češtině:
Studium vlivu vybraných inhibitorů tyrozinkináz na mnohočetnou lékovou rezistenci zprostředkovanou ABC lékovými efluxními transportéry
Název v angličtině:
Study on impact of selected tyrosine kinase inhibitors on multidrug resistance mediated by ABC drug efflux transporters
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Martina Sýkorová
Vedoucí:
RNDr. Jakub Hofman, Ph.D.
Oponent:
PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D.
Id práce:
221965
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
24. 2. 2020
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Slovenština
Klíčová slova:
inhibitory tyrozinkináz, ABC lékové efluxní transportéry, mnohočetná léková rezistence, kombinační terapie
Klíčová slova v angličtině:
tyrosine kinase inhibitors, ABC drug efflux transporters, multidrug resistance, combination therapy
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Martina Sýkorová Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Štúdium vplyvu vybraných inhibítorov tyrozínkináz na mnohopočetnú liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC liekovými efluxnými transportérmi Tyrozínkinázy sú enzýmy dôležité pri bunkovej proliferácii, karcinogenéze, apoptóze a diferenciácii buniek. Deregulácia týchto enzýmov môže mať za následok premenu normálnej bunky na nádorovú. Blokovanie ich funkcie inhibítormi tyrozínkináz (TKi) sa považuje za sľubnú liečbu rôznych typov nádorov. ABC transportéry tvoria rodinu transmembránových proteínov schopných transportovať širokú škálu substrátov cez biologické membrány pomocou na ATP závislých liekových efluxných púmp. Ovplyvňujú farmakokinetiku liekov, na druhej strane ale zapríčiňujú zlyhanie terapie kvôli ich nadmernej expresii v nádorových bunkách. V našom predchádzajúcom výskume sme hodnotili inhibičné schopnosti dvoch vybraných TKi (alektinib, brivanib) v bunkových líniách MDCKII (parentných a transdukovaných ľudskými ABCB1, ABCC1 a ABCG2 transportérmi). Alektinib výrazne inhiboval transportéry ABCB1 a ABCG2, ale nie ABCC1. Brivanib preukázal inhibíciu všetkých troch študovaných transportérov. Na základe týchto výsledkov sme v tejto práci testovali kombinácie vybraných TKi s cytostatickými substrátmi ABC transportérov a ich potencionálnu schopnosť prekonať mnohopočetnú liekovú rezistenciu (MDR). V našom výskume sme použili mitoxantrón a daunorubicín ako dobre známe chemoterapeutiká a substráty ABC transportérov. Preukázali sme, že súčasné podanie TKi a cytotoxického substrátu ABC transportéra môže viesť k zvýšeniu intracelulárnej akumulácie substrátu a synergickému protinádorovému účinku. Následne sme skúmali vplyv týchto nových protinádorových liečiv na expresiu ABC transportérov na úrovni mRNA použitím buniek LS174T, A549, Caco-2 a NCI-H1299. K záveru by naše výsledky mohli slúžiť ako cenný základ pre in vivo štúdie a potenciálne priniesť účinnú terapiu pre mnoho onkologických pacientov.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Martina Sýkorová Supervisor: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Title of diploma thesis: Study on impact of selected tyrosine kinase inhibitors on multidrug resistance mediated by ABC drug efflux transporters Tyrosine kinases are an important class of enzymes controlling cell proliferation, carcinogenesis, apoptosis and cell differentiation. Deregulation of these enzymes can transform normal cell into a cancerous one. Blocking their function by tyrosine kinase inhibitors (TKi) is considered a promising treatment for various types of cancer. ATP-binding cassette (ABC) transporters form a family of transmembrane proteins that can transport a wide variety of substrates across biological membranes via ATP-dependent drug efflux pumps. They modulate drug pharmacokinetics, but on the other hand, lead to therapy failure due to overexpression in cancer cells. In our previous study, we evaluated inhibition properties of two selected TKi (alectinib, brivanib) in MDCKII cell lines (parent one and those transduced with human ABCB1, ABCC1 and ABCG2). Alectinib significantly inhibited ABCB1, ABCG2 but not ABCC1 transporter. Brivanib showed triple inhibition of all studied transporters. In the present work, we evaluated combinations of alectinib and brivanib with cytostatic substrates of ABC transporters, daunorubicin and mitoxantrone and their potential ability to overcome multidrug resistance (MDR) to these cytostatic agents. We showed that simultaneous administration of the TKi and the cytotoxic substrate of ABC transporter may lead to increased intracellular accumulation of the substrate and to pronounced synergistic anticancer effect. Thereafter, we investigated the effect of these novel anticancer drugs on expression of ABC transporters at mRNA level using LS174T, A549, Caco-2 and NCI-H1299 cells. In conclusion, our results could serve as a valuable foundation for follow-up in vivo studies and potentionally bring an effective therapy for many oncology patients.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Martina Sýkorová 1.94 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Martina Sýkorová 110 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Martina Sýkorová 127 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. 282 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 93 kB