velikost textu
Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů jako potenciálních antituberkulotik
Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů jako potenciálních antituberkulotik
Název v angličtině:
Synthesis of substituted nitrogen heterocycles as potential antitubercular agents
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Jan Němeček
Vedoucí:
PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D.
Oponenti:
Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc.
Konzultant:
Ing. Galina Karabanovich, Ph.D.
Id práce:
220852
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
9. 12. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt
Univerzita Karlova
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Kandidát: Mgr. Jan Němeček
Školitel: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD
Název disertační práce: Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů jako potenciálních
antituberkulotik
Tuberkulóza (TB) patří mezi jednu z nejčastějších příčin úmrtí na světě. Jedná se o infekční
onemocnění způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis (M. tb.). Celosvětově se
odhaduje, že pouze za rok 2017 byla příčinou 1,6 milionů úmrtí a přibylo dalších 10 miliónů
případů. TB je léčitelné a vyléčitelné onemocnění, ale v poslední době se stále častěji začaly
vyskytovat multirezistentní (MDR-TB) a extenzivně rezistentní (XDR-TB) kmeny
tuberkulózy, které terapii významně komplikují. Během posledních dekád se do klinické
praxe podařilo zavést pouze dvě nová antituberkulotika, a to bedaquilin a delamanid. Z výše
uvedeného vyplývá, že vývoj nových antituberkulotik je stále velmi důležitý.
V naší pracovní skupině se zabýváme vývojem nových antituberkuloticky účinných látek na
bázi 3,5-dinitrobenzylsulfanyl tetrazolů a oxa(thia)diazolů, jejichž účinnost dosahuje řádově
desítek nM vůči citlivým i lékově resistentním kmenům M. tb.
V této práci jsme se zabývali oběma strukturními typy. Nejprve jsme připravili sérii
substituovaných 5-(3-amino-5-nitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolů a jejich N-substituovaných
derivátů, díky kterým jsme prokázali nezbytnost 3,5-dinitrofenylového uskupení pro vysokou
antituberkulotickou aktivitu. Dále byla připravena série 1- a 2-substituovaných 5-(3,5-
dinitrofenyl)-2H-tetrazolů a 1-substituovaných 5-((3,5-dinitrofenyl)sulfanyl)-1H-tetrazolů
jako analogů dříve studovaných 3,5-dinitrobenzylsulfanyl tetrazolů s pozměněným
spojovacím řetězcem mezi 3,5-dinitrofenylovou skupinou a tetrazolovým heterocyklem, které
vykázaly srovnatelnou či dokonce vyšší účinnost než předlohové látky. V další části práce
jsme připravili sérii 1-substituovaných 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-
yl)methyl)sulfanyl)-1H-tetrazolů a dále jsme u těchto látek studovali vliv délky spojovacího
řetězce mezi tetrazolovými cykly na antituberkulotickou aktivitu. Od derivátů 1-
substituovaného-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)sulfanyl)-1H-tetrazolu
jsme odvodili malou sérii 2-substituovaných 5-((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-
yl)methylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazolů a 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-((1-substituovaných-1H-tetrazol-
5-ylsulfanyl)methyl)-1,3,4-oxadiazolů, jež měly oproti předchozí sérii látek jeden tetrazolový
cyklus zaměněn za oxadiazolový. Všechny tyto látky opět vykázaly účinnost srovnatelnou či
vyšší než běžně užívaná antituberkulotika. Dále byla připravena série 5-substituovaných 2-
(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazolů, které oproti předlohovým oxadiazolům ve své struktuře
neobsahovaly atom síry. Tato změna ve struktuře neměla vliv na antimykobakteriální aktivitu
připravených látek. Na závěr bylo připraveno několik ve vodě rozpustných derivátů na bázi 2-
substituovaného-5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazolu. U připravených látek byla kromě in vitro
antituberkulotické aktivity stanovena in vitro antibakteriální a antifungální aktivita.
Nejaktivnější sloučeniny byly testovány vůči sedmi klinicky izolovaným MDR kmenům M.
tb. a dále u nich byl sledován vliv na in vitro proliferaci vybraných buněčných linií. Tyto
experimenty prokázaly vysokou selektivitu antimykobakteriálního účinku studovaných látek.
Abstract v angličtině:
Abstract
Charles University
Faculty of Pharmacy in Hradec Králové
Candidate: Mgr. Jan Němeček
Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD
Title of doctoral thesis: Synthesis of substituted nitrogen heterocycles as potential
antitubercular agents
Tuberculosis (TB) is one of the most common causes of death in the world. It is an infectious
disease caused by Mycobactetrium tuberculosis (M.tb.). Worldwide, it is estimated that only
in 2017 TB caused 1.6 million deaths and 10 million new cases of TB have appeared. TB is
treatable and curable disease, but multidrug-resistant (MDR-TB) and extensively drug-
resistant (XDR-TB) strains of TB have appeared and the treatment of these resistant strains of
TB is very complicated. During the last several decades, only two new antitubercular drugs
bedaquilin and delamanid have been introduced into the clinical practice. Thus the
development of new antitubercular drug is still very important.
In our group, we developed new antitubercular compounds based on 3,5-
dinitrobenzylsulphanyl tetrazole and oxa(thia)diazole, whose efficient concentrations reached
tens of nM against drug susceptible and drug-resistant strains of M. tb.
In my work, I dealt with both structural types. At first, we prepared series of substituted 5-(3-
amino-5-nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiols and their N-substituted derivatives to
demonstrate the necessity of the 3,5-dinitrophenyl moiety for high antitubercular activity.
Furthermore, the series of 2-substituted 5-(3,5-dinitrophenyl)-2H-tetrazoles and 1-substituted
5-((3,5-dinitrophenyl)thio)-1H-tetrazoles were prepared as the analogues of the previously
prepared 3,5-dinitrobenzylsulphanyl tetrazoles with a modified linker between the 3,5-
dinitrophenyl group and tetrazole heterocycle. These compounds showed comparable or
higher efficacy than the parent substances. In the next part of the work we prepared and
studied antitubercular activity of a series of 1-substituted 5-(((5-(3,5-dinitrophenyl)-2H-
tetrazol-2-yl)methyl)thio)-1H-tetrazoles and also the impact of the length of a linker between
tetrazole cycles to antitubercular activity.
From 1-substituted 5-(((5-(3,5-dinitrophenyl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-1H-tetrazole
derivatives was derived small series of 2-substituted 5-((5-(3,5-dinitrophenyl)-2H-tetrazol-2-
yl)methylthio)-1,3,4-oxadiazoles and 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-((1-substituted-1H-tetrazol-5-
ylthio)methyl)-1,3,4-oxadiazoles, that have one oxadiazole cycle instead of tetrazole cycle.
All these compounds again showed comparable or higher efficacy than commonly used
antitubecular drugs.
Then we prepared a series of 5-substituted 2-(3,5-dinitrophenyl)-1,3,4-oxadiazoles, which did
not contain a sulfur atom in the molecules. This change had no effect to antitubercular activity
of the prepared substances. Finally, several water-soluble derivatives based on 2-substituted-
5-(3,5-dinitrophenyl)-2H-tetrazole were prepared.
In addition to the in vitro antitubercular activity, in vitro antibacterial and antifungal activity
was also determined. Moreover, antitubercular activities of the most active compounds from
each series against seven clinically isolated MDR strains of M. tb. were evaluated and the
effects on in vitro proliferation of selected mammalian cell lines were studied. These
experiments demonstrated high selectivity of action of our compounds.
Dokumenty
Stáhnout | Dokument | Autor | Typ | Velikost |
---|---|---|---|---|
Stáhnout | Text práce | Mgr. Jan Němeček | 4.22 MB | |
Stáhnout | Abstrakt v českém jazyce | Mgr. Jan Němeček | 263 kB | |
Stáhnout | Abstrakt anglicky | Mgr. Jan Němeček | 261 kB | |
Stáhnout | Posudek vedoucího | PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. | 270 kB | |
Stáhnout | Posudek oponenta | Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. | 918 kB | |
Stáhnout | Posudek oponenta | doc. Ing. František Hampl, CSc. | 386 kB | |
Stáhnout | Záznam o průběhu obhajoby | 96 kB |