velikost textu

Overcoming cancer resistance to chemotherapy through HPMA copolymer conjugates

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Overcoming cancer resistance to chemotherapy through HPMA copolymer conjugates
Název v češtině:
Překonání rezistence nádorů k chemoterapii pomocí konjugátů na bázi HPMA kopolymerů
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Bc. Ladislav Sivák
Id práce:
219742
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra buněčné biologie (31-151)
Program studia:
Biologie (N1501)
Obor studia:
Imunologie (NIMUN)
Přidělovaný titul:
RNDr.
Datum obhajoby:
25. 11. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Abstrakt Mnohočetná léková rezistence (MDR) představuje jednu z nejběžnějších a z nejzávažnějších komplikací při chemoterapii nádorových onemocnění. Hlavní mechanismem podílejícím se na vzniku MDR nádorových buněk je zvýšená exprese ATP-dependentních ABC transportérů, zejména P-glykoproteinu (P-gp). P-gp jako effluxní pumpa snižuje cytoplazmatickou koncentraci řady protinádorových léčiv. Otestovali jsme cytotoxický a cytostatický efekt polymerních konjugátů na bázi N-(2- hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA) nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp in vitro a in vivo na nádorech s MDR. Na MDR myších i lidských nádorových liniích jsme prokázali, že polymerní konjugáty nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp nejenom efektivně inhibují aktivitu P-gp a tím zvyšují intracelulární akumulaci daného cytostatika, ale také zvyšují jeho cytostatickou a cytotoxickou aktivitu in vitro a in vivo. Léčba pomocí konjugátu nesoucího doxorubicin (Dox) a derivát reversinu 121 (R121) vedla k signifikantní inhibici růstu nádorů a prodloužení doby přežití myší u nádorových modelů P388/MDR a CT26. U modelu CT26 dokonce došlo ke kompletní regresi nádorů u 6 z experimentální skupiny 8 myší nesoucí nádor. Dále jsme otestovali schopnost diblokového konjugátu nesoucího Dox a skládajícího se z HPMA kopolymerního řetězce a řetězce polypropylen oxidu (PPO) překonávat MDR in vitro a in vivo. HPMA kopolymer-PPO diblokový konjugát vykazoval vyšší cytostatickou a cytotoxickou aktivitu ve srovnání s HPMA kopolymerním konjugátem nesoucím Dox a to jak na lidských tak myších MDR buněčných liniích in vitro. Tento diblokový konjugát měl pak i vyšší terapeutickou účinnost in vivo a vykazoval vyšší akumulaci v nádorech ve srovnání s HPMA kopolymerním konjugátem nesoucím Dox. Nakonec jsme testovali schopnost HPMA kopolymerních konjugátů nesoucí donory NO zvýšit terapeutickou účinnost HPMA konjugátu nesoucího Dox, a to pomocí zvýraznění EPR efektu. Tyto konjugáty nejenom sensitizovali myší a lidské buněčné linie k cytostatické aktivitě Dox in vitro, ale také výrazně zvýšili účinnost léčby HPMA kopolymerního konjugátu nesoucího Dox v modelu myšího EL4 lymfomu.
Abstract v angličtině:
Abstract Multidrug resistance (MDR) is a common cause of failure in chemotherapy for malignant diseases. Cancer cells develop MDR most often via the up-regulation of P- glycoprotein (P-gp) expression. P-gp is an efflux pump with broad specificity belonging to ATP-binding cassette (ABC) transporters which decreases the intracellular concentration of various drugs. We designed polymeric conjugates based on an N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) bearing a cytostatic drug and/or P-gp inhibitor and tested their cytostatic/cytotoxic activity in vitro and their therapeutic efficacy in vivo in MDR tumors. We demonstrated that HPMA copolymer conjugates bearing both the cytostatic drug (doxorubicin (Dox) or pirarubicin) and the P-gp inhibitor (derivative of reversin 121 (R121) or ritonavir) possess remarkable cytostatic and cytotoxic activity in MDR tumor cell lines in vitro and superior antitumor activity in vivo. Notably, the HPMA copolymer conjugate bearing both Dox and R121 showed significant antitumor activity in both P388/MDR and CT26 mouse tumor models and was capable to completely cure 6 out of 8 mice with established CT26 tumors. We explored the potential of micelle-forming HPMA copolymer-poly(propylene oxide) (PPO) diblock bearing Dox to overcome MDR in vitro and in vivo. The HPMA copolymer-PPO diblock bearing Dox showed higher cytostatic and cytotoxic activity in vitro in comparison to the HPMA copolymer conjugate bearing Dox in MDR murine and human cancer cell lines. Moreover, the HPMA copolymer-PPO diblock bearing Dox showed higher antitumor activity and accumulation in mouse EL4 lymphoma in vivo in comparison to the HPMA conjugate bearing Dox. Finally, we evaluated the potential of polymeric NO donors to improve the therapeutic activity of the HPMA copolymer conjugate bearing Dox through an increase of the enhanced permeability and retention effect. Polymeric NO donors were able to sensitize murine and human cell lines to the cytostatic activity of Dox in vitro and significantly improved the treatment of EL4 lymphoma-bearing mice with the HPMA copolymer conjugate bearing Dox in vivo.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Bc. Ladislav Sivák 20.11 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Bc. Ladislav Sivák 324 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Bc. Ladislav Sivák 321 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby doc. RNDr. Jan Černý, Ph.D. 151 kB