velikost textu

Bioanalytické hodnocení nových inhibitorů acetylcholinesteráz

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Bioanalytické hodnocení nových inhibitorů acetylcholinesteráz
Název v angličtině:
Bioanalytical Evaluation of New Acetylcholinesterase Inhibitors
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Martin Mžik
Vedoucí:
prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., dr. h. c.
Oponent:
PharmDr. Radim Kučera, Ph.D.
Konzultant:
PharmDr. Jana Žďárová, Ph.D.
Id práce:
218868
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra analytické chemie (16-16140)
Program studia:
Zdravotnická bioanalytika (N5207)
Obor studia:
Odborný pracovník v laboratorních metodách (OPLM)
Přidělovaný titul:
RNDr.
Datum obhajoby:
8. 11. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
SOUHRN Bioanalytické hodnocení je základním pilířem preklinického výzkumu nových léčiv, které zahrnuje zkoumání jejich farmakokinetiky a metabolismu. Využití moderních analytických přístupů je v této oblasti téměř nezbytné, proto se v současnosti uplatňují techniky založené především na chromatografii a hmotnostní spektrometrii. Validace analytických metod dle aktuálních doporučení je naprostou nutností pro získání spolehlivých kvantitativních výsledků, na jejichž základě lze nové léčivo hodnotit. Předložená disertační práce se v teoretické části zabývá úvodem do problematiky Alzheimerovy demence a stručně popisuje nové strategie léčby. V dalších kapitolách je věnována pozornost tématům, které se bezprostředně týkají experimentální práce – kapalinové chromatografii, hmotnostní spektrometrii, úpravě biologických vzorků, validaci metod a farmakokinetice. Experimentální část je koncipována jako soubor pěti publikovaných článků s komentářem, které jsou tematicky rozděleny do tří kapitol: I. bioanalytické hodnocení látek PC-37 a PC-48 – nových duálních inhibitorů cholinesteráz odvozených od 7-methoxytakrinu a donepezilu, II. studium vlivu struktury donepezilu a jeho strukturálních částí na transport přes hematoencefalickou bariéru, III. bioanalytické hodnocení látek S-K1025 a S-K1026 – nových duálních inhibitorů cholinesteráz odvozených od 7-methoxytakrinu a tryptofanu. V experimentální práci je komentován vývoj a validace analytických metod pro hodnocení farmakokinetiky a metabolismu nových léčiv. Jsou diskutovány problémy se kterými se bylo nutné vypořádat při zavádění kvantitativních a screeningových metod. Na základě stanovených farmakokinetických parametrů a výsledků z metabolického profilování jsou jednotlivé kandidátní látky diskutovány především z pohledu přestupu do cílového orgánu – mozku. PC-37 i PC-48 díky zabudované substituované benzylpiperazinové skupině jsou schopné aktivního transportu do mozku, kde se i akumulují – koncentrace v mozku převyšuje plazmatickou dvojnásobně. Naopak S-K1025 i S-K1026 především z důvodu metabolické nestability, s přispěním fyzikálně-chemických vlastností, nejsou schopné dostávat se do mozku ani ve stopovém množství. Výsledky této disertační práce poskytují informace, které mohou přispět k racionálnímu vývoji nových účinnějších léčiv proti Alzheimerově demenci, nebo léčiv s vhodnějším farmakokinetickým profilem. 5
Abstract v angličtině:
SUMMARY Bioanalytical evaluation plays a pivotal role in preclinical research of new drugs, particularly in investigation of their pharmacokinetics and metabolism. Use of modern analytical approaches is indispensable; chromatography and mass spectrometry are the techniques of choice in this area of research. To obtain reliable data, the analytical methods must be validated. Several authorities – such as European Medicines Agency or Food and Drug Administration – have published recommendations on bioanalytical method validation. In its theoretical part, this dissertation deals with description of Alzheimer's dementia with special focus on treatment strategies. Further attention is paid to topics that are directly related to the experimental work - liquid chromatography, mass spectrometry, sample preparation, method validation and pharmacokinetics. The experimental part – a commentary on the author’s published articles – consists of three units: I. bioanalytical evaluation of PC-37 and PC-48 – novel 7-methoxytacrine and donepezil-derived dual cholinesterase inhibitors, II. study of the transport of donepezil across the blood-brain barrier with focus on its structure and substructures and III. bioanalytical evaluation of S-K1025 and S-K1026 - new 7-methoxytacrine and tryptophan-derived dual cholinesterase inhibitors. In all three units, the author discusses development and validation of analytical methods, pharmacokinetics and/or metabolism of the studied substances and their transfer to the target organ – the brain. Both PC-37 and PC-48, thanks to the incorporated substituted benzylpiperazine group, are capable of active transport to the brain where they accumulate - the brain concentration exceeded that of plasma. In contrast, both S-K1025 and S-K1026 failed to reach the brain even in trace amounts mainly due to their metabolic instability and non-optimal physicochemical properties. The results discussed in this dissertation provide new information that can contribute to rational development of new, more effective drugs to battle Alzheimer's dementia or drugs with a more convenient pharmacokinetic profile. 6
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Martin Mžik 2.3 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Martin Mžik 327 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Martin Mžik 325 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Radim Kučera, Ph.D. 173 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 142 kB