velikost textu

Nové deriváty přírodních látek s biologickým účinkem

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Nové deriváty přírodních látek s biologickým účinkem
Název v angličtině:
Synthesis and Biological Activity of Novel Natural Product Derivatives
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Pavel Horký
Vedoucí:
prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D.
Oponenti:
doc. Ing. František Hampl, CSc.
Doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D.
Id práce:
217249
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
9. 12. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT V rámci této disertační práce bylo připraveno několik sérií 3,4-diarylfuranonů a 3,4-diarylfuranů analogických k přírodnímu kombretastatinu A-4 a k antifungálně aktivnímu 5-(acyloxymethyl)-3-(halofenyl)-2,5-dihydrofuran-2-onu, které byly podrobeny biologickému screeningu (antimikrobiální, antifungální, cytostatická a cytotoxická aktivita). Dále byla u těchto sloučenin sledována schopnost aktivace kaspáz 3 a 7. Zajímavý profil cytotoxické aktivity byl nalezen u některých halogenovaných derivátů, např. 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4- methylfenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on vykazoval hodnoty IC50 vůči většině testovaných linií 0,12–0,23 µM. U těchto sloučenin byla zároveň zaznamenána i vysoká aktivita vůči nemaligním lidským liniím. Zavedením hydroxymethylového fragmentu do C5 furanonového kruhu byla navíc u zkoumaných struktur objevena značná antibakteriální aktivita se selektivitou vůči G(+) bakteriím. Nejzajímavější látka z této série, 3-(4-bromfenyl)-5,5-bis(hydroxymethyl)-4-(4- methylfenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on, vykazoval hodnoty MIC95 vůči linii Staphyloccocus aureus (ATCC 6538) po 24 h a 48 h 0,98 µM a 3,9 µM. Navíc, hydroxymethylace C5 furanonového kruhu kompletně blokuje cytotoxický efekt. V druhé části práce, zabývající se syntézou analogických pyrrolidinonů bylo provedeno testování enantioselektivity klíčové Seyferth-Gilbertovy homologace. Byly optimalizovány podmínky, za kterých dochází k nepatrné racemizaci (< 5 %). Analogicky byla vytvořena knihovna alkynů, které vycházely z následujících aminokyselin: alaninu (ALA), fenylalaninu (PHE), valinu (VAL) a leucinu (LEU). Z nich byla za použití upravené procedury Seyferth- Gilbertovy homologace připravena série alkynů, s nízkým stupněm racemizace (< 10 %), které mohou sloužit jako stavební kameny případných pyrrolidinonů.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Within the framework of this Thesis, several series of 3,4-diphenylfuranones related to both combretastatin A-4 and antifungal 5-(acyloxymethyl)-3-(halophenyl)-2,5-dihydrofuran-2-ones was prepared. Cytotoxic effects on a panel of cancer and normal cell lines as well as antiinfective activity were evaluated, and the data were complemented with tests for the activation of caspase 3 and 7. High cytotoxicity was observed in some of the halogenated analogues, eg. 3-(3,4-dichlorophenyl)-4-(4-methylphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-one with IC50 0.12–0.23 µM, but the compounds were also highly toxic against non-malignant control cells. Interestingly, notable antibacterial activity indicating G(+) selectivity has been found in the 3,4-diarylfuranone class of compounds for the first time. Hydroxymethylation of furanone C5 knocked out cytotoxic effects (up to 40 µM) while maintaining significant activity against Staphylococcus strains in some derivatives. MIC95 of the most promising compound, 3-(4- bromophenyl)-5,5-bis(hydroxymethyl)-4-(4-methylphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-one against S. aureus strain ATCC 6538 was 0.98 µM a 3.9 µM after 24 h and 48 h, respectively. Following synthesis of closely related pyrrolidinones, enantioselectivity of the key step (Seyferth–Gilbert homologation) was tested. A new conditions towards enantiopure (racemization < 5 %) 3,5-disubstituted pyrrol-2-ones has been developed. This conditions were also tested with using ALA, PHE, VAL and LEU as a starting material with similar results of enantioselectivity (< 10 %).
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Pavel Horký 4.62 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Pavel Horký 511 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Pavel Horký 401 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. 100 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Ing. František Hampl, CSc. 681 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D. 455 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 95 kB