velikost textu

Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika
Název v angličtině:
Five-members N-heterocycles as potential antituberculotics
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Pavel Sychra
Vedoucí:
Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc.
Oponent:
Doc.PharmDr. Jiří Kuneš, CSc.
Id práce:
216665
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
9. 12. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Pavel Sychra Školitel: prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Název práce: Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika Tuberkulóza je velice časté infekční onemocnění, jehož původcem je především Mycobacterium tuberculosis. V roce 2015 bylo dle Světové zdravotnické organizace po celém světě registrováno 10,4 mil. nových případů onemocnění tuberkulózou a 1,8 mil. úmrtí způsobených tímto onemocněním. V předchozí práci naší skupiny bylo zjištěno, že 2,5- a 1,5-disubstituované tetrazoly a 2,5-disubstituované oxadiazoly nesoucí 3,5-dinitrobenzylsulfanylovou skupinu vykazují vynikající antimykobakteriální aktivitu in vitro. Cílem této práce bylo modifikovat strukturu těchto látek odstraněním methylsulfanylového spojovacího řetězce a připravit tak sérii derivátů tetrazolu a oxadiazolu obsahujících 3,5-dinitrofenylovou skupinu. Obrázek 1: Obecný vzorec látek zkoumaných v této práci Nejprve byla připravena série 2- a 1-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolů reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolu s různě substituovaným benzylhalogenidem. Další část práce se zabývala přípravou derivátů tetrazolu obsahujících nasycený dusíkatý heterocyklus. Nejdříve bylo nutné připravit alkylační činidla, která byla následně použita k alkylaci nasycených dusíkatých heterocyklů. U sloučenin s nasyceným dusíkatým heterocyklem, které vykazovaly vysokou antimykobakteriální aktivitu, byly připraveny jejich ve vodě rozpustné soli. Dalším úkolem bylo připravit sérii 3,5-dinitrofenyl oxadiazolů. Byly použity dvě metody přípravy. První metodou byla reakce chloridu kyseliny s 5-(3,5-dinitrofenyl)-1H- tetrazolem, ale produkt nebyl izolován. Cílové oxadiazoly se podařilo získat reakcí hydrazidu s 3,5-dinitrobenzoylchloridem a následným uzavřením oxadiazolového kruhu. Z dvaceti připravených struktur byla u sedmnácti sloučenin hodnocena jejich antimykobakteriální aktivita a u vybraných látek jejich cytotoxicita. Některé z těchto sloučenin vykazovaly srovnatelnou či vyšší antimykobakteriální aktivitu než standardně používané antituberkulotikum isoniazid. 2
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Candidate: Pavel Sychra Supervisor: prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Title of diploma thesis: Five-members N-heterocycles as potential antituberculotics Tuberculosis is widespread infectious disease predominantly caused by Mycobacterium tuberculosis. According to World Health Organization, 10.4 million new cases of tuberculosis and 1.8 million deaths from tuberculosis were registered worldwide only in 2015. In the previous work of our group it was found that 2,5- and 1,5-disubstituted tetrazoles and 2,5-disubstituted oxadiazoles bearing 3,5-dinitrobenzylsulfanyl fragment exhibited outstanding antimycobacterial activities. The aim of this work was to modify these lead structures by removing the methylsulfanyl linker and to prepare a series of 3,5-dinitrophenyl tetrazole and oxadiazole derivatives. Figure 1: General formula of the compounds studied in this work Firstly, we prepared a series of 2- and 1-benzyl-5-(3,5-dinitrophenyl)-1H-tetrazoles by the reaction of 5-(3,5-dinitrophenyl)-1H-tetrazole with diversely substituted benzyl halide. In another part, we dealt with the preparation of tetrazole derivatives containing saturated nitrogen heterocycle. At first, it was necessary to prepare alkylating agents, which have been subsequently used for alkylation of saturated nitrogen heterocycles. Furthermore, several water-soluble analogs of compounds with saturated nitrogen heterocycle and high antimycobacterial activity were prepared. The next task was to prepare a series of 3,5-dinitrophenyl oxadiazole derivatives. Two pathways were used. The first method was the reaction of acid chloride with 5-(3,5-dinitrophenyl)-1H-tetrazole, but the products were not isolated. Target oxadiazoles were obtained by the reaction of hydrazide with 3,5-dinitrobenzoylchloride and by the subsequent closure of oxadiazole ring. Seventeen of twenty prepared structures were evaluated for their antimycobacterial activities and some of them for their effects on mammalian cell viability. Some of these compounds showed comparable or higher antimycobacterial activity than standard antitubercular drug isoniazid. 2
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Pavel Sychra 2.72 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Pavel Sychra 375 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Pavel Sychra 415 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. 275 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc.PharmDr. Jiří Kuneš, CSc. 284 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 94 kB