velikost textu

Development of novel cholinesterase modulators

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Development of novel cholinesterase modulators
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Lukáš Górecki
Vedoucí:
PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D.
Oponenti:
doc. MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D.
PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D.
Id práce:
216080
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
10. 10. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Název: Výzkum nových modulátorů cholinesteras Autor: Mgr. Lukáš Górecki Abstrakt Enzym acetylcholinesterasa (AChE) je klíčovým komponentem cholinergních synapsí a nervosvalových spojích. Její biologická funkce je nezbytná pro všechny zástupce živočišné říše. Z patofyziologického hlediska je zapojena do řady onemocnění jako Alzheimerova choroba (AD, z anglického Alzheimer’s disease) nebo Myasthenia gravis. Význam tohoto enzymu může taktéž být prokázán tím, že se AChE stala spolehlivým terčem pro řadu insekticidů. Mimo jiné nejtoxičtější skupina chemických bojových látek (nervově paralytické látky; NPL) rovněž cílí na tento enzym. V této disertační práci jsme se zaměřili na AChE ze tří různých aspektů, jako cíl proti AD, jako insekticidy a jako enzym, který musí být reaktivován po intoxikaci organofosforovými sloučeninami. Už od dob nástupu takrinu jako prvního léčivého přípravku proti AD v roce 1993, AChE inhibitory jsou velkou skupinou látek cílící proti tomuto onemocnění. Některé z nich byly i úspěšně uvedeny do klinické praxe (např. donepezil). V dnešní době však stále neexistuje úspěšná léčba tohoto multifaktoriálního onemocnění. Moderní postupy vývoje léčiv se snaží zaměřit na více cílů najednou přípravou takzvané multi-cílové látky (MTDL, z anglického multi-targeted directed ligand). V této práci je popsán vývoj dvou sérií těchto MTDL sloučenin. Skoro nemyslitelným úkolem se zdálo cílení AChE od určitých druhů hmyzu (přenášeče tropických nemocí) a zároveň zanechat nedotknutelný enzym u prospěšného hmyzu (např. včely), enzym savčí anebo např. ptačí. Napovídá tomu i fakt, že všechny klinicky dostupné insekticidy útočící na AChE mají jen velmi nepatrnou selektivitu. My jsme v této práci využili nových vědeckých poznatků a připravili dvě série látek. Ty nejlepší se ukázaly být významnými selektivními insekticidy. Reaktivátory AChE představují jedinou kauzální ochranu před organofosforovou intoxikaci. V dnešní době stále není účinná protekce, která by zaručovala dobrou prognózu otráveného. V této práci popisujeme vývoj třech nových sérií reaktivátorů AChE, přičemž některé z těchto látek disponují nejúčinnějším profilem, který kdy byl prezentován. Klíčová slova: nervově paralytické látky, acetylcholinesterasa, reaktivátor, oxim, syntéza, in vitro
Abstract v angličtině:
Tittle: Development of novel cholinesterase modulators Author: Mgr. Lukáš Górecki Abstract The enzyme acetylcholinesterase (AChE) is a key component in cholinergic synapses and at the neuromuscular junctions. Its physiological function is essential in humans, as well as in animal species, including insects. In pathological conditions, AChE is also involved in various disorders such as Alzheimer’s disease (AD) or myasthenia gravis. The significance of the enzyme has also been demonstrated by its successful use as a target in insecticides. In addition, it is the key mediator in the manifestation of symptoms of intoxication after exposure to Chemical warfare agents (CWA) (Nerve agents; NA). Herein, I report my study of three different aspects of this enzyme: as an anti-AD target; as an insecticidal target; and as an enzyme to be reactivated after intoxication by organophosphorus compounds (OPCs). Since the introduction of tacrine in 1993 as an anti-AD drug, much attention has been paid to the development of novel AChE inhibitors; some, such as donepezil, have been successfully marketed. At present, there is still a need for efficient drugs against AD. As AD is a multifactorial disorder, it believed that it cannot be treated by simply targeting one pathological condition. Therefore, the so-called multi-target directed ligands (MTDLs) have been developed to overcome this limitation. Within this thesis, the development of two families of MTDLs is described. Specifically targeting harmful insect species (e.g., those responsible for vector-borne diseases) and not beneficial ones, such as honey bees or other animals, appears to be an almost impossible task. However, AChE is considered as one of the most promising targets, even though currently used insecticides have very poor selectivity. Two series of insecticides have been discovered and are reported herein. The ones with the highest efficacy also proved to have very promising selectivity towards insect AChE. AChE reactivators represent the only available causal protection against OPC intoxication. At present, there is no reliable enzyme reactivator that would ensure sufficient protection. Within this work, three series of AChE reactivators were prepared. Based on a survey of the literature, some of them exert the most promising reactivation profiles yet to be presented. Keywords: nerve agent, acetylcholinesterase, reactivator, oxime, synthesis, in vitro
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Lukáš Górecki 3.01 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Lukáš Górecki 128 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Lukáš Górecki 75 kB
Stáhnout Posudek vedoucího PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. 225 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D. 369 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. 473 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 87 kB